材料和方法

研究設計

這是一項在日本愛媛縣六家醫院進行的多中心、雙盲、隨機對照臨床試驗，得到了愛媛大學認證審查委員會的批准（編號19EC002），試驗從2019年6月到2022年3月進行。研究方案和試驗註冊已經在日本臨床試驗註冊處（jRCT，編號jRCTs06119004）發布。此外，患者已經簽署了書面知情同意書。

研究對象

本研究納入了在愛媛縣六家醫院（愛媛大學醫院、愛媛縣中央醫院、愛媛縣新居浜醫院、宇和島市立醫院、高野小野冢醫院和松山紅十字醫院）診斷為突發性單側感音神經性聽力損失（ISSNHL）的患者，年齡≥18歲，並在發病後14天內就診。ISSNHL被定義為至少在三個測試頻率上出現的約30分貝（dB）的單側感音神經性聽力損失，發病時間不超過3天。所有患者都接受了磁共振成像和耳聲發射畸變產物檢查，以排除耳蝸後病變或功能性聽力損失。患有其他疾病（如前庭神經瘤、梅尼埃病或淋巴瘺）的患者被排除在本研究之外。數據不完整的患者也被排除在外。

研究干預方法

患者被隨機分配（1:1）接受氫氣吸入治療（氫氣組）或安慰劑治療（吸入空氣，對照組）。隨機分組基於聽力閾值（≥60 dB vs. <60 dB）和年齡（≥65歲 vs. <65歲）進行分層。

所有患者都接受了系統性糖皮質激素和前列地爾E1（PGE1）治療。潑尼松龍劑量分別為60、40和20 mg，間隔3天依次給藥，而靜脈注射PGE1持續6天。然而，當系統性糖皮質激素治療後聽力恢復不足時，如果需要，可以每周三次進行鼓室內注射地塞米松。氫氣組受試者通過連接鼻子的插管每天兩次吸入氫氣1小時，持續6天。特別是，用於吸入的氫氣是通過使用氫氣供應設備（MHG-2000α，MiZ有限公司，鎌倉，日本）電解水產生的，該設備包括電解室、膜和電極板。氫氣從陰極表面產生，並調整為每分鐘2升的流量，以保持氫氣濃度為3%。相比之下，對照組使用安慰劑設備吸入空氣而不是氫氣。

數據收集

包括年齡、併發症、受影響的一側、發病到治療的天數以及聽力閾值等數據由各醫院的研究人員收集。

隨機化

每所醫院的研究人員通過傳真將患者註冊到愛媛大學醫院臨床治療試驗中心。然後，該中心的研究人員生成一個唯一的編號並將患者隨機分配到「A」組或「B」組。隨機分組方案使用研究隨機器根據聽力閾值（≥60 dB vs. <60 dB）和年齡（≥65歲vs. <65歲）進行分層，分為四個區塊。隨機分組方案對研究人員和患者是未知的。協調員通過傳真將分配的組別發送給研究人員。患者接受標有「A」或「B」的氣體供應設備治療。這個標籤由MiZ有限公司製作。研究調查員、研究協調員、患者和護理人員都不知道這個標籤的存在。

研究結果

在治療後1個月和3個月使用純音測聽評估聽力結果。本研究將初始聽力閾值≥60 dB定義為嚴重，<60 dB為輕度。本研究的主要結果是聽力閾值及其從發病到治療後3個月的變化。相反，次要結果如下：(1)聽力閾值及其從發病到治療後1個月的變化；(2)良好聽力預後的比例（完全恢復和顯著改善）；(3)基於初始就診時聽力閾值嚴重程度的聽力結果（<60 dB vs. ≥60 dB）；(4)依賴於高血壓、高血脂和糖尿病等併發症的聽力結果；(5)吸入氫氣的安全性和副作用。我們使用了日本厚生勞動省定義的突發性單側感音神經性聽力損失的聽力改善標準。

統計分析

數據以平均值和95%置信區間（CI）表示。使用Shapiro-Wilk檢驗評估分布正態性。使用單尾t檢驗或Fisher精確檢驗分析氫氣組和對照組之間聽力結果的差異，以研究額外吸入氫氣的效果。其他參數在組間使用雙尾t檢驗或Fisher精確檢驗進行分析。此外，使用多元線性回歸預測每個頻率下的聽力結果，基於年齡和治療（氫氣或安慰劑）。所有分析都使用JMP for Macintosh（SAS Institute Inc., Cary, NC, USA）進行。統計測試基於P < 0.05的顯著性水平。

根據結果顯示，共有82名患者同意參與研究（圖1），並隨機分配到氫氣組或對照組，研究時間為2019年6月至2020年12月。在氫氣組中有一名患者和對照組中有一名患者撤回了同意，而氫氣組和對照組分別有39名和41名患者完成了干預。此外，由於缺少3個月的隨訪（n = 3）、數據不完整（n = 4）以及診斷為梅尼埃病（n = 1），氫氣組中有8名患者被排除在分析之外。相比之下，對照組中也有7名患者因缺少3個月的隨訪（n = 6）和數據不完整（n = 1）而被排除在外。最終，共有65名患者（氫氣組31名，對照組34名）被納入分析。

表1顯示了兩組的基線特徵。從發病到治療的天數分別為6.2天（95% CI: 5.1–7.4）和4.7天（95% CI: 3.7–5.7），氫氣組和對照組之間存在統計學差異（P = 0.049）。其他參數如年齡、受累側、糖尿病、高血壓、高血脂、眩暈/頭暈、PTA閾值的受影響側和對側以及作為挽救療法的耳內類固醇注射在兩組之間沒有顯著差異。

主要結果，是治療後3個月的聽力閾值和聽力閾值的變化。值得注意的是，治療後3個月的聽力閾值分別為39.0 dB（95% CI: 28.7–49.3）和49.5 dB（95% CI: 40.3–58.7），兩組之間沒有統計學差異（P = 0.06）（圖2A）。然而，從初始就診到治療後3個月的聽力閾值變化分別為32.7 dB（95% CI: 24.2–41.3）和24.2 dB（95% CI: 18.1–30.3），氫氣組明顯優於對照組（P = 0.048）。

圖 2 Hearing outcomes. (A) PTA threshold. The PTA threshold in the H2 group was significantly improved 1 month after treatment. However, this significant difference disappeared 3 months after treatment. *P < 0.05. (B) Changes in the PTA threshold.

次要結果聽力閾值在治療1個月後分別是39.8 dB (95% CI: 29.6–49.9)和 51.5 dB (95% CI: 42.9–60.2),而在初始治療後的1個月， 氫氣組和對照組的聽力閾值分別增加了31.9 dB (95% CI: 23.5–40.4)和22.1 dB (95% CI: 15.9–28.4),而且與對照組相比， 氫氣組的閾值增加明顯(P = 0.04和 0.03)。此外，氫氣組和對照組在治療後3個月的隨訪中，良好聽閾值和聽力閾值變化的比例分別為64.5% (n = 20)和58.8% (n = 20),沒有表明兩組之間存在顯著差異(P = 0.42)。圖3還顯示了根據首次就診時的聽力嚴重程度(輔助表2)得到的聽力結果。可以看到，氫氣組和對照組在輕度(PTA < 60 dB)和中度(PTA≥60 dB)聽力損失患者中分別有22名和43名患者，而在初診時，氫氣組和對照組的這一比例分別為10名和12名。在所有初診時出現輕度聽力損失的患者中，氫氣組的PTA閾值1個月後的比對照組改善明顯(P = 0.04)。然而，3個月後的這種差異消失了(P = 0.13)。此外，氫氣組和對照組在1個月後聽力閾值的變化比例(P = 0.04)明顯不同。但是，3個月後這種差異也消失了(P = 0.12)。此外，在所有患有中度或重度聽力損失的患者中，在初診時和3個月後，兩組之間沒有顯著差異(P = 0.35、0.07和0.07)。聽力閾值在1個月後沒有顯示出兩組之間顯著差異(P = 0.11和0.10)(圖4D)。而且，在所有患有輕度聽力損失的患者中，氫氣組和對照組的良好聽閾值比例分別為60.0%和58.3%,這也沒有顯示出兩組之間存在顯著差異(P = 0.64)(圖5A)。在所有患有重度聽力損失的患者中，良好的聽閾值比例分別為66.7%和59.1%,這也沒有顯示出兩組之間存在顯著差異(P = 0.42)。然而，氫氣組和對照組的完全恢複比例分別為52.4%和18.2%,兩組之間存在顯著差異(P = 0.02)(圖5B)。

圖3 聽力結果。聽力預後良好（完全康復和明顯改善）的患者比例。

圖 4聽力結果取決於初次就診時聽力損失的嚴重程度。（A） 輕度聽力損失患者的 PTA 閾值。（B） 輕度聽力損失患者 PTA 閾值的變化。（C） 嚴重聽力損失患者的 PTA 閾值。（D） 嚴重聽力損失患者 PTA 閾值的變化。

圖 5 聽力結果取決於初次就診時聽力損失的嚴重程度。（A） 輕度聽力損失患者的聽力結果。聽力預後良好的比率在兩組之間沒有差異。（B） 嚴重聽力損失患者的聽力結局。兩組之間聽力預後的良好比例沒有差異，然而，完全恢復率氫氣組比對照組顯著提高（P = 0.02）。

圖6根據糖尿病的聽力結果。（A）糖尿病患者中的PTA閾值。（B）糖尿病患者中PTA閾值的變化。（C）非糖尿病患者中的PTA閾值。（D）非糖尿病患者中PTA閾值的變化。在糖尿病患者中，H2組治療1個月和3個月後的PTA閾值和PTA閾值變化均明顯優於對照組。

圖7 高血壓合併突聾患者的研究結果。高血壓患者效果不理想，無高血壓的患者氫氣組顯著改善。

圖8 高血脂合併突聾患者的研究結果。氫氣組效果只見於治療後1月，但是3月沒有明顯效果。

圖6顯示了聽力結果與糖尿病的關係（補充表3）。在初診時，糖尿病患者的PTA閾值沒有顯著差異。相反，在治療1個月和3個月後，氫氣組中糖尿病患者的PTA閾值和PTA閾值變化明顯優於對照組（圖6A,B）。值得注意的是，在無糖尿病的患者中，兩組之間的聽力結果沒有顯著差異（圖6C,D）。圖6還顯示了聽力結果與高血壓的關係。在高血壓患者中，氫氣組和對照組之間的聽力結果沒有顯著差異（圖7A,B）；然而，在無高血壓的患者中，治療1個月和3個月後，氫氣組的聽力結果明顯優於對照組（圖7C,D和補充表4）。圖8顯示了聽力結果與高血脂症的關係（補充表5）。值得注意的是，在高血脂症患者中，兩組之間的聽力結果沒有顯著差異（圖8A,B）。相反，在無高血脂症的患者中，治療1個月後，氫氣組的聽力結果明顯優於對照組；然而，治療3個月後，兩組之間的聽力結果沒有顯著差異（圖8C,D）。

附加分析

圖9 每個頻率的聽力閾值平均值。

圖9顯示了每個頻率在初次就診、治療1個月和3個月後的PTA閾值。治療3個月後，1 k Hz的PTA閾值在氫氣組明顯優於對照組（P = 0.04）。每個頻率的PTA閾值變化總結在補充表7中。治療3個月後，H2組在500、1 k和8 k Hz的PTA閾值變化明顯優於對照組（P = 0.04、0.02和0.03）。多重線性回歸分析的結果總結在補充表8中。1 k Hz的PTA閾值變化與治療（氫氣或安慰劑）有顯著關聯（P = 0.04），分析表明氫氣吸入療法是有效的，尤其是在中頻時。

討論

本研究發現，吸入氫氣和系統性糖皮質激素及PGE1治療能有效改善突發性耳聾患者的聽力結果。據我們所知，這是首次研究氫氣療法對突發性耳聾治療效果的研究。 然而，突發性耳聾的發病機制仍然未知。儘管已經提出了各種原因，但循環障礙被認為是該疾病最可能的原因。通常使用類固醇和血管活性藥物來治療突發性耳聾。然而，約40%的突發性耳聾患者預後不良。有趣的是，最近將內耳注射類固醇（ITS）療法用作突發性耳聾的初始或挽救療法；然而，ITS療法的治療效果不足。

本研究中，儘管從發病到初次就診的時間明顯長於對照組，但吸入氫氣對聽力閾值的變化有效。在動物研究中，已有報告指出暫時性耳蝸缺血通過耗盡ATP供應、谷氨酸興奮毒性和自由基生成引起的細胞損傷導致內毛細胞損失。此外，耳蝸血流紊亂會導致外淋巴中一氧化氮（NO）的產生顯著增加，這歸因於誘導型一氧化氮合酶（iNOS）途徑。通過iNOS產生的NO被認為會引起損傷，隨後在缺血後產生過氧亞硝酸鹽並導致神經元損傷。此外，我們以前的研究表明，在暫時性耳蝸缺血後的第1天和第4天，iNOS免疫染色呈強陽性。值得注意的是，氫氣可以選擇性地清除暫時性耳蝸缺血後產生的過氧亞硝酸鹽和羥基自由基。在我們以前的動物研究中，我們還報告了氫氣對於由於暫時性耳蝸缺血引起的急性聽力損失的預防效果。此外，氫氣對內耳的治療作用已在與噪聲誘發的聽力損失和耳毒性藥物相關的動物研究中報道，其機制包括抗氧化或抗炎作用。因此，氫氣療法可能通過其抗氧化或抗炎作用（包括iNOS途徑）對突發性耳聾有效。氫氣吸入對突發性耳聾患者的治療效果顯著。一般來說，糖尿病和高血壓已被報道通過微循環障礙和細胞應激導致突發性耳聾的原因。糖尿病和高血壓都與內皮功能障礙和氧化應激有關。然而，氫氣僅在糖尿病患者中有效，而在高血壓和高血脂患者中無效。由於糖尿病、高血壓和高血脂如何影響突發性耳聾的內耳病變機制尚不清楚，我們無法解釋這些結果。此外，由於患者數量較少，還需要進行進一步的大規模人體和動物研究。

此外，儘管這一結果並未包含在次要結果中，但在嚴重聽力損失的患者中，氫氣組的完全恢複比例顯著較高。由於初始就診時的嚴重聽力損失被認為是預後不良的因素，因此吸入氫氣可能改善突發性耳聾的預後。值得注意的是，在本研究中，吸入氫氣沒有引起任何不良反應。此外，以前給予人類氫氣的研究也沒有報告任何副作用。這項研究的結果表明，吸入氫氣是治療嚴重突發性耳聾的安全有效方法。然而，由於患者數量較少，需要大規模的研究來驗證氫氣治療突發性耳聾的有效性。

本研究存在一些局限性。首先，由於患者數量較少，研究人群可能不足以進行分析。在我們的主要結果（1-ß）的功率分析中，值為0.51，表明需要進行大規模的研究。此外，多元分析更適合分析併發症對聽力結果的影響。然而，患者數量不足以進行分析。需要進一步的大規模研究來確認併發症的效果。其次，雖然氫氣組和對照組之間其他可能影響聽力結果的因素沒有顯著差異（除了發病到初次就診的時間），但排除了這些因素的進一步研究將是需要的。第三，治療突發性耳聾的最佳氫氣濃度和吸入氫氣的時間仍然未知。因此，需要進一步的研究來驗證這些發現。第四，我們沒有進行語音知覺測試，因為它不包括在日本的聽力結果標準中。

這是第一篇分析氫氣對突發性耳聾療效的臨床報告。在動物研究中，已有報告指出氫氣通過各種原因緩解聽力損失。然而，在這項研究之前，還沒有其他研究評估過氫氣在人類中的療效。需要進一步的臨床試驗來確認氫氣在其他原因引起的聽力損失（如噪音誘導或藥物誘導）中的療效。氫氣的給藥途徑大致分為三種類型：吸入氫氣、飲用溶解氫氣的水和注射溶解氫氣的鹽水。吸入氫氣是一種簡單、安全、可靠的給藥方式。在本研究中或其他臨床試驗中都沒有報告過氫氣吸入的副作用。由於吸入氫氣幾乎沒有缺點，預計它將應用於各種類型的聽力損失。

總之，吸入氫氣對治療突發性耳聾有效，氫氣組的聽力閾值變化明顯優於對照組。氫氣吸入對伴有糖尿病的患者和嚴重聽力損失的患者效果顯著。然而，氫氣吸入對高血壓患者無效，但對無高血壓的患者有效。此外，吸入氫氣後未觀察到任何副作用。因此，這些結果表明吸入氫氣可能對突發性耳聾的治療安全有效。

該臨床研究論文作者分別來自

1愛媛大學醫學研究生院耳鼻咽喉頭頸外科，日本卡通。

2日本松山愛媛縣立中央醫院耳鼻咽喉頭頸外科。

3日本新居濱愛媛縣立新居濱醫院耳鼻喉科。

4日本宇和島市立醫院耳鼻喉頭頸外科。

5日本松山高野子醫院耳鼻喉科。

6日本松山市松山市紅十字會醫院耳鼻喉科。

7日本倉敷臨床研究所公共衛生研究部。

8 MiZ Company Limited研發部，日本鎌倉。

免責聲明：本文轉載自氫思雲，納諾巴伯氫友會不對其科學性、有效性等作任何形式的保證。若內容涉及健康建議，僅供參考勿作為健康指導依據。溫馨提示：氫氣不是藥物，不能代替藥物治療疾病。