帕金森病（Parkinson’sdisease，PD）是第二大神經退行性疾病，患病人數僅次於阿爾茨海默病。帕金森病的病因源於大腦黑質區某種神經元隨著年齡喪失。這種神經元可以產生多巴胺的化學信使，多巴胺的水平降低會導致運動障礙和帕金森病的其他症狀。
遺傳因素也是導致帕金森病的原因之一。目前發現最多的導致帕金森病的遺傳因素是一個叫 LRRK2 的基因突變。但是，對於 LRRK2 基因的功能調節機制，目前人們依舊尚不清楚。
不少臨床數據顯示，LRRK2 基因的一些突變會導致 LRRK2 蛋白水平出現顯著升高。但是，LRRK2 水平到底是怎樣被調節的？此前學界並未找到這一問題的答案。
近期，在美國康乃狄克大學醫學院熊玉蘭教授和團隊的一項研究里，他們發現了一個全新的 LRRK2 通路的調節，在 mRNA 水平上揭曉了 LRRK2 水平調節的全新機制，即揭示了從最基本的遺傳物質轉錄到最終的蛋白經過的中間過程。
圖 | 熊玉蘭（來源：熊玉蘭）
他們還發現一個小分子化合物可以調節 LRRK2 水平，這說明該小分子具有用於帕金森病臨床治療的可能性，從而有望提供一個全新的帕金森病臨床治療途徑。針對這兩方面的臨床應用，課題組已經在美國正式提交專利申請。
另外，在美國福布斯（Fox）的報道中，美國帕金森病基金會的首席科學官詹姆斯·貝克（James Beck）評價該成果稱：「熊博士和她的團隊發現一個令人興奮的內源途徑調節 LRRK2。她的發現允許我們用身體自身的調節機製作為靶點去發展治療性的小分子化合物來控制 LRRK2，從而減少一些副作用。」
（來源：The EMBO Journal）
原因在於，這個通路和人體很重要的生物途徑嘌呤代謝有關，而嘌呤也是肉類、海產品、部分蔬菜穀物中的氮來源。
據介紹，對於帕金森病的關鍵蛋白 LRRK2 的調控機制，該團隊一直以來都很感興趣。為了找到 LRRK2 調節蛋白，他們利用 LRRK2 酵母模型進行全基因組的遺傳篩選，藉此篩出人體生物途徑嘌呤代謝中一個關鍵的酶 ATIC。出乎意料的是，這個酶能調節 LRRK2 的水平。
接著，他們發現這個調節不在最終的蛋白水平上，而是位於中間過程也就是在 mRNA 水平上，即從最基本的遺傳物質轉錄到了最終的蛋白經過的中間過程。而關於 mRNA 水平上 LRRK2 的調節，此前尚未有人報道過。
隨後，他們進一步發現分子軸 ATIC-AICAR-AUF1 可以調節 LRRK2 mRNA 的衰變。並在果蠅和小鼠動物模型上驗證了這一調節可以挽救多巴胺神經元退化。而這種退化恰恰是帕金森病最根本的致病原因。藉此他們證明降低 LRRK2 mRNA 水平，是一個治療帕金森病的潛在臨床手段。
此外，熊玉蘭補充稱：「對於在全基因組中篩選到生物途徑嘌呤代謝中的酶——ATIC，我們最初一直認為它或許能夠調節 LRRK2 的酶活功能，這導致我們走了一些彎路。」
後來，他們發現 ATIC 和它的底物 AICAR 針對 LRRK2 的調節，並不是位於酶活上，而在處於 mRNA 水平之上。意識到這一問題之後，該團隊很快就打開了思路。」
最終，相關論文以《ATIC 及其底物 AICAR 通過 ARE 介導的帕金森病 LRRK2 mRNA 衰變調節其穩定性》（Regulation of LRRK2 mRNA stability by ATIC and its substrate AICAR through ARE-mediated mRNA decay in Parkinson's disease）為題發在 The EMBO Journal[1]，課題組的博士生劉琴芳是第一作者，熊玉蘭擔任通訊作者。
圖 | 相關論文（來源：The EMBO Journal）
目前，他們正在做合成小分子化合物 AICAR 的衍生物，以便讓其可以通過血腦屏障，從而直接應用用於臨床。另外，他們也在篩選調節這一全新通路的激活物，未來也有望實現臨床應用。
參考資料：
1.Liu, Q., Zhu, D., Li, N., Chen, S., Hu, L., Yu, J., & Xiong, Y. (2023). Regulation of LRRK2 mRNA stability by ATIC and its substrate AICAR through ARE‐mediated mRNA decay in Parkinson's disease.The EMBO Journal, 42(15), e113410.