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导读：免疫检查点抑制剂（ICIs）已被批准用于治疗晚期恶性肿瘤，然而这些药物可引起多个器官免疫相关不良事件，包括皮肤、胃肠道、肝脏、肌肉、神经以及内分泌器官。2018年，美国临床肿瘤学会和英国的内分泌学会发布了ICI诱导免疫相关不良事件（irAEs）的内分泌管理指南。近期，日本内分泌学会（JESI）发布了相关指南，主要针对免疫检查点抑制剂诱发的内分泌器官免疫相关不良事件的管理提出指导建议，小编整理如下。
什么是免疫检查点抑制剂
免疫检查点抑制剂（ICIs）是单克隆抗体抗细胞毒性T淋巴细胞抗原-4的抗体(CTLA-4)，程序性细胞死亡(PD)-1及其配体(PD-L1)已被批准为抗癌药物，并被广泛应用于几种晚期恶性肿瘤，被作为有前途的治疗手段，常见药物见表1。
表1 日本获批的免疫检查点抑制剂
ICI药物的抗肿瘤作用是通过激活免疫系统来发挥作用的，但是这个过程也可能在皮肤、胃肠道、肝、肺、肌肉、神经和内分泌器官等多种组织中引起免疫相关不良事件（irAEs）。
内分泌系统免疫相关不良反应
ICI药物引起的内分泌系统免疫相关不良事件包括垂体功能低下、原发性肾上腺功能不全、甲状腺功能减退、甲状旁腺功能减退和1型糖尿病。
这些免疫相关不良事件会产生一些症状，在恶性肿瘤患者身上可能出现疲劳、食欲减退和体重减轻等症状，但是肿瘤科医生很可能忽视这些问题，以为是肿瘤疾病本身造成的不适，从而延误治疗，造成严重后果。
垂体功能减退
根据报道， 抗CTLA-4抗体或抗PD-1抗体治疗中垂体功能减退的发生率分别为大约10％、＜1％。对于抗CTLA-4抗体，垂体功能减退往往发生在开始治疗后10周时间。相反，对于抗PD-1或抗 PD-L1抗体的治疗，出现垂体功能减退的时间往往更长，可达数月或更长时间，甚至1年。ICI引起的垂体功能低下甚至会发生在抗肿瘤药物停药之后。
鉴于ICI药物的作用机制，在临床上如果遇到自身免疫性垂体炎患者伴随垂体腺扩大要想到可能是ICI药物诱发的，ICIs药物诱导的垂体功能减退患者都存在肾上腺皮质激素（ACTH）缺乏。
症状：由ICI引起的垂体功能减退的症状包括疲倦、虚弱、厌食、体重减轻、消化系统症状（恶心、呕吐和腹泻）、血压下降、精神障碍（冷漠、焦虑、抑郁症）、发烧、低血糖症状、关节疼痛、头痛或视野障碍。实验室数据显示垂体和靶器官分泌激素水平下降。垂体MRI显示垂体腺增大。
治疗：对于ACTH缺乏患者应该给予氢化可的松（10-20毫克/天），没有证据支持使用高剂量糖皮质激素有助于改善垂体功能以及生存结果，因此不被推荐。但是对于垂体有明显肿大伴有头痛和脑卒中，且存在视力障碍或者视野缺失的患者，可以给予糖皮质激素，在这种情况下，糖皮质激素的参考剂量根据自身免疫性垂体炎患者的使用剂量（例如每天每千克体重给予0.5-1.0mg泼尼松龙）。
如果患者同时缺乏ACTH和TSH，给予甲状腺激素治疗之前必须先使用氢化可的松。可以给予氢化可的松5-7天之后，再给予低剂量左旋甲状腺素（12.5-25ug/d），根据血清 FT4水平调整剂量。
ICIs药物应该暂时停用，直到通过治疗使患者一般条件稳定后再考虑使用。
原发性肾上腺皮质功能不全
ICI引起的原发性肾上腺皮质功能不全可能是肾上腺炎症引起的，到目前为止报告的病例数很少，而且没有组织学证据显示在肾上腺存在炎症反应。一般抗PD-1抗体治疗10周后，抗CTLA-4抗体治疗16周后可能发生肾上腺皮质功能不全，一项系统性评价报告了该病的发病率为0.7%，但这个发病率有可能被低估了。
症状：由ICI引起的原发性肾上腺皮质功能不全的症状包括疲劳、疲倦、虚弱、肌肉力量减退、体重减轻、厌食、消化系统症状（恶心、呕吐和腹泻）、精神症状（冷漠、焦虑和抑郁）、意识障碍或血压下降。实验室数据显示血清皮质醇水平降低、血浆ACTH水平正常或升高、血浆肾素浓度水平升高、低钠血症、高钾血症或低血糖症。
PET扫描显示双侧肾上腺中FDG的摄取增加，而腹部CT显示肾上腺双侧腺体增大。不过需要注意的是在原发性或转移性肾上腺癌中也可以观察到这些变化。
这些患者血清皮质醇水平降低，而血ACTH水平正常或升高，ACTH刺激试验中皮质醇分泌反应降低，以及在促肾上腺皮质激素释放激素中ACTH分泌反应。
治疗：对于皮质醇缺乏患者应立即给予氢化可的松（10-20毫克/天），没有证据支持使用高剂量糖皮质激素处理肾上腺皮质功能不全。在肾上腺危象时，按照肾上腺危象处理方案进行医疗处理。如果患者出现低钠血症、低血压等情况下可以给予氟氢可的松（0.05-0.2mg /d）联合氢化可的松使用。
ICIs药物应该暂时停用，直到通过治疗使患者一般条件稳定后再考虑使用。
甲状腺功能紊乱
免疫检查点抑制剂治疗也会发生甲状腺功能紊乱，其中抗PD-1抗体治疗引发甲状腺功能紊乱大约5%-10%，高于抗CTLA-4抗体（0-5%）。用抗PD-L1治疗抗体也会导致甲状腺功能障碍（0-5%）。在晚期进展的恶性肿瘤患者中常发生低T3综合征，应该加以区分。
ICI诱导的甲状腺功能障碍分为甲状腺毒症和甲状腺功能减退症。大多数情况下，甲状腺毒症发生在ICI给药后的2-6周，这之后通常又发生甲状腺功能减退症。有报道称，对于抗甲状腺球蛋白抗体（TgAb）和/或抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）阳性患者甲状腺功能障碍发病率更高。
症状：1）ICI引起的甲状腺毒症的症状包括心悸、出汗、发烧、腹泻、震颤、减肥或疲劳。
2）ICI引起的甲状腺功能减退症的症状包括全身疲劳、厌食、便秘、心动过缓或体重增加。
由ICI引起的甲状腺毒症其血清TSH水平被抑制，血清FT4和/或FT3水平升高。抗TSH受体抗体很少阳性。由ICI引起的甲状腺功能减退症中血清TSH水平升高，血清FT4和/或FT3水平降低。
在大多数由ICI引起的甲状腺功能紊乱的病例中，甲状腺超声显示甲状腺弥漫性肿大，甲状腺内部血流量减少，内部回声低，而甲状腺闪烁扫描显示同位素摄取减少，暗示破坏性甲状腺炎。
治疗：甲状腺毒症治疗使用β受体阻滞剂（例如普萘洛尔30mg /d）能有效缓解症状。格雷夫斯病治疗时需要考虑使用抗甲状腺药物。对于甲状腺功能减退症使用左旋甲状腺素药物，初始剂量为25-50ug/d（老年人或心脏病患者12.5ug/d），根据血清TSH水平调整剂量。目前尚不清楚甲状腺功能是否能恢复。高剂量糖皮质激素的有效性在甲状腺功能障碍中的应用也尚不清楚。
ICIs药物应该暂时停用，直到通过治疗使患者一般条件稳定后再考虑使用。
甲状旁腺功能减退症
虽然免疫检查点抑制剂有可能诱发甲状旁腺功能减退症，但是到目前为止报告的病例数很少，也没有组织学证据表支持。有研究表明患者接受了抗PD-1抗体和/或抗CTLA-4抗体治疗（单独使用或联合用药）产生甲状旁腺功能减退症，发生在药物使用1-4个月后。因为血清钙水平会受到晚期恶性肿瘤本身或治疗手段的影响，因此血清钙水平、PTH、25-OH-D、磷和镁，以及尿钙、尿镁水平都需要测定，用于鉴别诊断。
症状：由ICI诱导的甲状旁腺功能减退症引起的急性低钙血症的症状有神经肌肉症状，四肢麻痹或手足抽搐。诊断基于血清PTH水平降低、低钙血症和高磷血症。要注意由于ICIs导致的甲状腺毒症引起的骨吸收增加可能掩盖由甲状旁腺功能减退引起的低钙血症。
治疗：低钙血症患者需要紧急处理，静脉给予葡萄糖酸钙，可静脉注射8.5％葡萄糖酸钙（10-20mL），持续10-20分钟，然后按照每小时2-4mL的速率给予。对于不需要紧急医疗处理的患者，可以先给予活性维生素D（例如阿法骨化醇1-3ug/d）。在慢性期，需要调整活性维生素D的使用剂量，来预防泌尿系统结石和肾功能不全，血清钙水平应该保持在7.5-8.5mg/dl的范围，尿钙/肌酸酐比率＜0.3。在大多数情况下，这类患者不需要补充钙剂。
ICIs药物应该暂时停用，直到通过治疗使患者一般条件稳定后再考虑使用。
1型糖尿病
由ICI诱导的1型糖尿病的发病率＜1％，相比抗CTLA-4抗体来说，抗PD-1抗体更容易诱发1型糖尿病。使用抗PD-1抗体诱发1型糖尿病的时间从13天到504天不等。因为β细胞功能受损往往是不可逆的，对于1型糖尿病的不恰当管理直接影响患者预后，因此尽早诊断出1型糖尿病并起始胰岛素治疗很重要。
症状：ICI诱发的1型糖尿病的高血糖相关症状有口渴、烦渴和多尿，此外，疲劳、意识障碍或因酮症或酮症酸中毒引起的昏迷。患者的血糖和尿糖升高，血糖可能高达55.6mmol/L，在一些患者中也可能较低，比如11.1-16.7mmol/L。血酮或者尿酮阳性，表明患者出现酮症或酮症酸中毒。糖化血红蛋白水平也增加，相比血糖可能增幅较小，而血中和尿中的C-肽水平逐渐降低，抗GAD抗体通常是阴性的。
治疗：ICI诱导产生的1型糖尿病必须开始胰岛素治疗。在酮症或酮症酸中毒的情况下，需要补液和静脉补充胰岛素。酮症或酮症酸中毒有所改善后，建议进行强化胰岛素治疗，皮下胰岛素注射来维持血糖平衡。
1型糖尿病的诊断非常重要，因此开始使用ICI药物时就需要测定患者血糖，每次复诊都需要再次测量血糖。同时，医生需要告诉患者糖尿病相关症状，告诉患者这类药物可能诱发1型糖尿病，如果出现口渴、多尿等症状请及时就医。不推荐给1型糖尿病患者使用糖皮质激素。如果患者因为其他不良反应需要使用高剂量糖皮质激素治疗，需要仔细监测其血糖水平。
ICIs药物应该暂时停用，直到通过治疗使患者一般条件稳定后再考虑使用。
医脉通编译整理自：Hiroshi Arima, Shintaro Iwama, Hidefumi Inaba,et al. Management of immune-related adverse events in endocrine organs induced by immune checkpoint inhibitors: clinical guidelines of the Japan Endocrine Society[J]. Endocr J. 2019 Jun 25.