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导读：近年来，凭借良好的降糖作用和并发症预防的多重获益，多种新型降糖药物受到了广泛关注，随着这些药物的逐步上市，虽然目前价格相较贵，但无疑对于2型糖尿病（T2DM）患者血糖的管理带来了更优质的选择。不过今天我们要谈的这种降糖药物并非GLP-1RA、SGLT-2i抑或DPP-4i，而是一种拥有全新控糖机制、有望成为降糖新成员的它——RVD-1502。

RVD-1502是什么？拥有何种降糖机理？

在认识RVD-150之前，我们要简单了解一下胰高血糖素和胰高血糖素受体拮抗剂。胰高血糖素亦称为胰增血糖素，它是伴随胰岛素由脊椎动物胰脏胰岛α细胞分泌的一种激素，其通过与受体结合可以刺激糖异生和肝糖原分解，从而对胰岛素的血糖调节作用产生影响，起到升高血糖的作用。而胰高血糖素受体拮抗剂（GRA），顾名思义会阻断其与受体的结合，进而达到降低血糖的目的。

简单来讲，胰高血糖素会升高血糖，而GRA可以降低血糖。

而我们今天的主角——RVD-1502（前身为LGD-6972），即属于GRA家族中的一员。它是一种新型的、口服剂型的小分子GRA，临床研究用于改善成人T2DM患者的血糖控制，目前暂未上市仍处于2期临床阶段，那么这类新药到底表现如何？是否有“转正”的潜力呢？

2期临床研究显示，RVD-1502具有良好的有效性和安全性

最近发表于Diabetes Care的一项2期临床研究报告，评估了RVT-1502治疗的安全性和有效性。

这是一项2期、双盲、随机、四臂、安慰剂对照研究，参与者为年龄在21-70岁的美国T2DM患者，其中大多数为白人，BMI在25-40kg/m^2范围内。在引入安慰剂前这些参与者接受稳定剂量的二甲双胍治疗（1000mg/d）至少12周，但入组前HbA1c仍然大于等于7.0%（平均为8.3%），平均空腹血糖范围在9.0-9.9mmol/L。

参与者被随机平均分为4组，为别为组1：安慰剂组；组2：RVT-1502组（5mg/d）；组3：RVT-1502组（10mg/d）以及组4：RVT-1502组（15mg/d）。在为期12周的干预期内，参与者分别使用相应的药物对血糖进行控制。主要研究终点为HbA1c水平较基线的变化，次要研究终点为空腹血糖（FPG）的变化和安全性。

166名参与者中的134人最终完成了研究，未坚持完成研究的参与者退出的原因主要为个人原因以及随访的缺失，其中有一名受试者因不良反应退出，但研究者认为与药物关系不大。

1.降糖效果显著，3个月内HbA1c降低1.21%

HbA1c水平：12周后，5mg、10mg、15mg RVT-1502组的HbA1c水平较安慰剂组分别降低0.74%、0.76%和1.05%（P值均＜0.001），而15mg组参与者HbA1c更是较基线降低了1.21%。并且在整个研究期间，治疗组均表现出了显著的血糖降低获益（图1）。

空腹血糖：此外，相比较安慰剂，上述三组不同剂量RVT-1502组的FPG分别降低2.1 mmol/L、2.2mmol/L和2.6mmol/L（P值均＜0.001）。

三个月内实现HbA1c＜7%的比例：研究第12周时，实现HbA1c水平＜7%的比例，安慰剂组、5mg、10mg、15mg RVT-1502组分别为19.5%、39.5%、39.5%和45.0%，与安慰剂组相比，治疗组表现出了显著优势（P≤0.02，图2）。

三个月内实现HbA1c＜6.5%的比例：研究第12周时，实现HbA1c水平＜6.5%的比例，安慰剂组、5mg、10mg、15mg RVT-1502组分别为4.9%、16.3%、18.4%和25%，但与安慰剂组相比，5mg组未达到统计学的显著差异。

2.总体安全性良好

肝功能：研究期间，观察到RVT-1502组参与者的谷丙转氨酶和谷草转氨酶水平的轻微升高，但均在正常范围内，并且是可逆的，与药物使用剂量无关，其他肝脏相关参数无明显变化。

低血糖：总体来说，治疗组的受试者中有10名（8.0%）在研究期间发生了19次轻度低血糖事件（血糖≤70mg/dL），其中5mg、10mg、15mg组分别有3人、1人和4人，但无严重低血糖事件发生。

心血管方面：治疗组出现轻度的血压升高，5mg、10mg和15mg组的收缩压平均分别升高5mmHg、2.1mmHg和1.7mmHg，安慰剂组降低1.8mmHg，但与药物剂量和使用时间无关。此外，血脂参数治疗组与安慰剂组之间无显著差异，体重变化也相似。

其他：心电图、心率或其他体征与安慰剂相比未见明显区别。

“新药不新”——研究几十年，为何至今没有相关药物上市？

胰高血糖素受体拮抗剂通过减少肝脏葡萄糖的产生来治疗T2DM已经被研究了几十年，但至今没有任何一种该类型药物用于临床，其中的主要原因并非该类药物的降糖效果不佳，而是之前的研究表明这类药物可能对血脂、血压、体重、肝酶和低血糖事件产生不良影响，进而延缓了此类药物的研发。

但是，与其他GRAs药物相比，RVT-1502表现出即使低剂量使用，也可以达到良好血糖控制的效果，因此可能降低慢性治疗期间产生不良反应的可能性。此外，与其他小分子GRAs相比，RVT-1502具有独特的化学结构，可能表现出对相关受体的独特的药理作用，因此有望突破历史尘封。

本文小结

2期临床研究表明，使用RVT-1502拮抗胰高血糖素受体可显著降低参与者HbA1c和FPG水平，其中治疗组的HbA1c和FPG水平较安慰剂组分别降低约1.1%和2.6mmol/L，并且降糖效果在整个研究期间一直存在。虽然，观察到参与者肝酶水平的短暂变化、血压的轻度升高和较低的低血糖发生率，但总体上安全性良好。研究人员认为，本项研究结果支持RVT-1502进入下一研究阶段。

RVT-1502什么时候能够上市，目前不得而知。我们期待新型降糖药物能够为早日服务临床，带来更多健康获益，但同时希望科研人员对药物的有效性、长期安全性、剂量、适用人群等进行全面把关。

医脉通编译整理自：Jeremy H. Pettus, David D’Alessio, Juan P. Frias,et al. Efficacy and Safety of the Glucagon Receptor Antagonist RVT-1502 in Type 2 Diabetes Uncontrolled on Metformin Monotherapy: A 12-Week Dose-Ranging Study[J].Diabetes Care. 2019 Nov.https://doi.org/10.2337/dc19-1328