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导 读
在CSE2019大会上，来自四川大学华西医院内分泌代谢科的童南伟教授就“成人非妊娠相关亚临床甲减的诊治困惑”为主题，进行了精彩报告，整理如下。
常用成人非妊娠相关亚临床甲减的诊断标准为：TSH升高，FT4正常，甲状腺自身抗体是确定原发性甲减病因的重要指标，然而，在临床上关于甲减的诊断存在很多困惑。
诊断困惑1：甲减病因多样，症状常不典型
临床上，甲状腺功能减退症（又叫甲减）是由于甲状腺激素合成和分泌减少或组织作用减弱导致的全身代谢减低综合征。分为临床甲减和亚临床甲减。从发病原因来说，99%的甲减是原发性的，也就是甲状腺自身病变引起的，还有1%的病变是非甲状腺病变导致，比如中枢性甲减或继发性甲减，消耗性甲减，甲状腺激素抵抗综合征（RTH）。
诊断困惑2：临床诊断亚临床甲减的复杂性
当患者的症状疑似甲减，但是甲状腺功能不支持，该怎么诊断呢？另外，当甲功结果支持时就一定能确诊为甲减吗？紧接着童教授以中枢性甲减和甲状腺功能正常的病态综合征（SES）为例进行了讲解。
1. 中枢性甲减（CeH）：由于下丘脑和垂体病变引起的TRH或者TSH产生和分泌减少所致的甲减。分为显性CeH和轻度或隐匿的CeH。
显性CeH是FT4降低伴TSH降低、正常或轻度升高，TSH升高与亚临床甲减相似，可能导致误诊。轻度或者隐匿CeH患者FT4浓度还在正常范围内。
为什么会出现TSH升高，甲状腺组织正常，而FT4降低的情况呢？一些中枢性甲减的患者垂体分泌的TSH结构式异常，因此其免疫学活性正常，而生物性活性异常，因此出现免疫学活性和生物性活性发生分离的现象，导致显性CeH患者中有三分之一的人TSH正常或者轻度升高。
因此，临床检验得到的TSH浓度是其免疫学活性，在一些情况下可以导致检验结果与实际生物性活性不一致，用于指导临床用药便会造成困惑。因此，在诊断时需要做一些排除诊断，如下图。
当有很多不确定因素时，可以采用其他指标来辅助诊断中枢性甲减，童南伟教授提到TSH指数，这个指数的均值为2.7，因此可以利用这个指标去判断TSH是升高还是降低，仅供参考。
2. 甲状腺功能正常的病态综合征（SES）：又叫非甲状腺疾病综合征（NITS），其并非甲状腺本身病变，而是由于严重疾病、饥饿状态导致循环甲状腺激素水平的减低。
几乎任何疾病都会导致SES，老年人因为有多个共病更加敏感。SES发生急促，能自发逆转，通常发生在术后、禁食和许多急性发热性疾病期间，以及急性心梗之后。营养不良、肾衰和心衰、肝病、未控制的糖尿病、脑血管疾病和恶性肿瘤也会导致甲功检查异常。
TSH检测的干扰因素
因为TSH是甲功检测中最敏感和特异的指标，因此我们需要清楚一些检测时可能出现的干扰因素。使用第三代免疫测定法定量分析血清TSH浓度，细胞培养的TSH活性检测TSH生物活性，理论上，如果血清TSH浓度与TSH活性直接相关，这两项检测应得出可比较的结果，然而，有时候结果并不一致，血清浓度高于TSH生物活性！就是前面我们提到的TSH免疫学活性和生物性活性发生分离的现象。一些情况下，会使得临床检测TSH出现误导性结果，需要引起我们关注，详见下图。
T4和T3的检测也可能受到疾病等因素的影响，凡能引起血清甲状腺素结合球蛋白（TBG）水平变化的因素均可影响TT4和TT3的测定结果。
此外，TSH的参考值会因年龄、种族、性别、碘营养状态以及采用的试剂盒不同有差异，适合我国人群的参考值还存在分歧，童教授指出：我国的TSH的正常值上线应该高于白种人。
甲状腺激素治疗亚临床甲减的国际专家指南
今年5月份比利时公共卫生与初级保健专业基础实践学术中心的专家发布了甲状腺激素治疗亚临床甲减（SCH）的临床实践指南。这个指南适用于无症状SCH患者（体检时诊断）或者患者有非特异性症状时，该指南基于21项RCT研究数据，得出＞65岁的SCH患者有无甲状腺激素替代的益处和危害均无显著性差异，＜65岁SCH成人患者有无甲状腺激素替代的益处和危害均无显著性差异。
但是该指南是否适用于上述人群之外的亚临床甲减（SCH）患者尚不清楚，对于年龄小于30岁的青少年，或有严重症状的患者是否适用，还需要进一步研究。同时，童教授也对入选的RCT研究中患者人群的SCH诊断提出了质疑，对于甲状腺性亚临床甲减的诊断需要排除其他原因引起的血清TSH增高。排除中枢性SCH，甲状腺激素抵抗综合征SCH，或者同时存在两个及两个以上部位的SCH诊断。
甲状腺性SCH的治疗
2017年中国《成人甲状腺功能减退症诊治指南》中提到：原发性临床甲减的治疗目标是甲减症状和体征消失，血清TSH和TT4、FT4水平维持在正常范围（推荐级别：A）；重度亚临床甲减（TSH≥10mIU/L）患者，主张给予L-T4替代治疗。治疗的目标和方法与临床甲减一致（推荐级别：B）；轻度亚临床甲减（TSH＜10mIU/L，占90%）患者，如果伴甲减症状、TPOAb阳性、血脂异常或动脉粥样硬化性疾病，应予L-T4治疗（推荐级别：C）。
2018加拿大不列颠哥伦比亚省（BC）指南提到：当TSH＞10mIU/L时，建议亚临床甲减治疗。当TSH介于参考区间上限和≤10mIU/L且伴有以下任何一项时，可以考虑治疗：甲减症状，TPO抗体升高；伴有动脉粥样硬化性心血管疾病、心衰或这些疾病的相关性危险因素；怀孕。
UpToDate，2018提到：TSH＜7mIU/L，当年龄＞65/70岁，观察，年龄＜65/70岁，如有症状治疗，如无症状观察。TSH7-10mIU/L时，当年龄＞65/70岁，如有症状时治疗，无症状观察；年龄＜65岁，需要治疗。TSH＞10mIU/L时，需要治疗。
TSH监测：因为TSH变化缓慢，至少6周后监测，待TSH恢复正常，应该每年检查一次。当L-T4治疗不理想时需要查找原因，对症处理。
总结
对于甲状腺SCH先确诊后再进行管理，血清TSH和FT4是诊断原发性甲减的主要依据，表现为TSH升高伴FT4正常。注意鉴别诊断，当有临床症状和TSH升高时，不一定是甲状腺性SCH，许多疾病和因素都可能干扰诊断，因此不要片面倚重。
对于甲状腺SCH，当TSH＜参考区间上线或小于7mIU/L时，年龄＞65/70岁，观察，年龄＜65/70岁，如有症状治疗，如无症状观察。TSH参考区间上限-10或者7-10mIU/L时，当年龄＞65/70岁，如有症状时治疗，无症状观察；年龄＜65岁，需要治疗。TSH＞10mIU/L时，需要治疗。