CAR-T可以治愈艾滋病吗?这里整理了所有CAR-T治疗艾滋病知识

2019-09-09   知艾君

最近武汉武汉科技大学两位教授获得全球首个“CAR-T治疗艾滋病”发明专利,将CAR-T细胞疗法技术推上了热点中心,

CAR-T是什么?

想弄明白这项热点技术,首先要弄清楚CAR-T是什么?CAR-T是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy,即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法,不懂?就是说用基因工程改造T细胞,让T细胞去认识以前他不认识的东西,然后让免疫系统杀掉他。

嵌合抗原受体(CAR)是CAR-T的核心部件,赋予T细胞HLA非依赖的方式识别抗原的能力,这使得经过CAR改造的T细胞相较于天然T细胞表面受体TCR能够识别更广泛的目标。

CAR-T技术这些年的进展

CAR-T是一个研究了很多年的技术,这种技术本来是用来应对癌症和肿瘤的。是目前较为有效的恶性肿瘤的治疗方式之一。和其它免疫疗法类似,它的基本原理就是利用病人自身的免疫细胞来清除癌细胞,但是不同的是,这是一种细胞疗法,而不是一种药。

截止2017年,约超过50种针对实体肿瘤的CAR-T细胞临床实验正在研究过程中,但这些大多数都处于早期阶段。

2017年8月30日美国FDA批准了第一个用于癌症的基因治疗方法,即tisagenlecleucel(Kymriah)应用于儿童及年轻成人复发及耐药的 B-细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)患者的治疗。

Kymriah 是一款“私人订制”的产品,收集个体患者自己的 T 细胞,在制备中心进行嵌合抗原受体(a chimeric antigen receptor or CAR)修饰,从而赋予其特殊的功能:靶向表面具有特异性抗原 CD19 的癌细胞,T 细胞识别并消灭它。最后将制备好的 CAR-T 回输到患者体内治疗白血病。

Axicabtagene ciloleucel是2017年美国FDA第二个批准的细胞疗法,用于成人特定种类的非霍奇金淋巴瘤,包括弥漫大B细胞淋巴瘤,原发纵隔的B细胞淋巴瘤,转化的滤泡淋巴瘤。

随着抗CD19的CAR-T细胞治疗在ALL中取得的成功,在包括多发性骨髓瘤、淋巴瘤及急性髓系白血病等其他类型的白血病中也开展了广泛的尝试。

CAR-T为什么可以用来治疗艾滋病?

随着癌症、淋巴瘤和白血病等疾病的广泛尝试,科学家受到启发,是否能将这种对肿瘤已经有效的技术运用在HIV患者身上呢?科学家这些年发现,HIV感染细胞和癌症细胞的治疗存在着很多共同点。2017年8月,一篇发表在《Molecular Cell》杂志上的研究表明一种名为JQ1的抗癌药物可以重新激活艾滋病毒感染细胞,然后帮助杀死或压制它。所以这些年,治疗癌症的技术也多少会用在治疗HIV上进行尝试。

CAR-T技术就是其中一种,它治疗HIV基本上就是让HIV感染不了CD4。很多年前就有人用基因工程改造T细胞的CCR5和CXCR4相应区域。

经过基因修饰的造血干细胞导致表达CAR-T细胞在两年多的时间里稳定地产生,而且没有任何不良反应。此外,这些表达CAR-T细胞在整个淋巴组织和胃肠道中广泛地分布着,其中淋巴组织和胃肠道也是HIV在人类感染者中复制和持续存在的主要部位。最为重要的是,这些表达CAR-T细胞可有效地攻击和杀死被HIV感染的细胞。

CAR-T技术怎么治疗艾滋病?

引用于美国国家癌症研究中心。

CAR-T疗法大致可以分成以下几个步骤:

1、分离: 从病人身上分离免疫T细胞。

2、修饰 :用基因工程即使给T细胞加入一个能识别病变细胞(如肿瘤细胞、携带艾滋病毒的细胞)并同时激活T细胞的嵌合抗体,也即制备CAR-T细胞。此过程通常借助病毒来实现,他们能够在T细胞的DNA上嵌入能够表达出此种抗原蛋白质的基因。这使得经过改造的T细胞能够识别具有此种抗原的病变细胞。

3、扩增 :体外培养,大量扩增CAR-T细胞。一般一个病人需要几十亿上百亿。将经过改造的T细胞(CAR-T细胞)放在实验室中培养14天左右,以便产生几十亿的同样的细胞。在接受CAT细胞之前,往往需要患者通过化疗杀死体内的一些白细胞,以便更好的接受CAR-T细胞。

4、回输 :把扩增好的CAR-T细胞回输到病人体内。它们会在患者体内继续繁殖,寻找需要攻击的携带艾滋病毒的细胞。并且不会错杀。

该CAR-T细胞在体内能特异识别并摧毁被HIV病毒感染的细胞,中和血液中的HIV。

CAR-T技术可以治愈艾滋病吗?

我相信这是大家都很关心的问题,首先关于[张同存、顾潮江两位教授应用CAR-T免疫细胞治疗艾滋病,达到目前治疗了两例HIV患者,一例治疗3个月,HIV病毒指标迅速下降;一例治疗9个月,已完全清除HIV病毒]的消息,个人持谨慎态度,第一个治疗三个月HIV病毒指标下降,其实这个和抗病毒药物达到的效果一样,一例治疗9个月,完全清除HIV病毒,这个结果和国内一些患者服用抗逆转录病毒药物治疗6个月HIV病毒载量降低到检测线以下结果类似,所谓的完全清除和迅速下降,并没有数据支撑。

好在今天,长江日报记者独家对话张同存教授,张教授表示其中一位经过CAR-T免疫细胞治疗,9个月体内没有发现艾滋病毒。但从临床上来说,必须随访三年不复发,才能称为“治愈”。所以所谓的完全清除即现在所使用的技术检测不到而已。

然而问题在于,一开始CART-CCR532确实可以成功把HIV打到检测不到的水平,但是最后病毒还是会反弹,这种CART对反弹的病毒抑制效果就不怎么样了。

另外还需要探讨的问题是回输细胞的持久性,细胞都会衰老凋亡,当它对抗外来入侵时,多数情况下一般淋巴细胞寿命为9-13天,记忆T淋巴细胞可以存在数月或更长时间。所以需要象长效药物那也不断的回输CAR-T淋巴细胞。但是这些个费用是昂贵的,张存同教授说:“在美国,已有CAR-T技术治疗肿瘤的先例,费用约47.5万美金,治疗艾滋病的费用可进行参照。”所以这种方法即使出来,多数人是用不起的。

另外,Sangamo公司一直在研究CAR-T造血干细胞,造血干细胞的分化能力比较强,可以长期强效的提供对抗HIV的T细胞,只是还未得到确切的好消息。

还有一种方法骨髓移植,世界上唯一一个被治愈的人布朗就是使用骨髓移植意外治愈的,异基因造血干细胞移植(骨髓移植)即使没有CCR5缺陷,在一定化疗条件、特殊造血干细胞采集和处理条件、建立强烈的移植物抗宿主反应(GVHD)的情况下,有可能清除全部储藏库细胞。IrsiCa艾滋病研究所的试验表明,5人在移植后的第一年内就有了充分的供者嵌合体T细胞,血液和组织中检测不到的HIV前病毒,以及无法检测到的复制能力病毒。这是未来的希望。最终CART能不能治疗好HIV感染,还需要时间验证。

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