日本东京当地时间11月13日~16日，2019年结缔组织肿瘤学会(CTOS)年会正式拉开帷幕。结缔组织肿瘤学会(CTOS)成立于1997年，是一个由关注结缔组织肿瘤的医师和科学家组成的国际组织。CTOS的目标是促进结缔组织肿瘤患者的护理，并增加肿瘤生物学各方面的知识，包括基础和临床研究。
会议期间，北京大学人民医院许婕医生代表其所在医院郭卫教授研究团队携一项“安罗替尼、长春地辛联合伊立替康（AVI）治疗标准多模式失败的晚期尤文肉瘤”研究亮相壁报展示环节，这项多中心Ib/II期试验结果初步证实了AVI治疗方案的有效性和安全性。为此，本报特别邀请许婕医生予以点评，以期让广大读者更好地理解研究结果、明确AVI治疗方案所展现出的良好疗效及安全性以及今后将为晚期尤文肉瘤临床实践带来的改变。
许婕医生在CTOS会场
研究团队简介
访谈实录
1、进展期尤文肉瘤具有什么样的疾病特点？目前治疗策略是否面临哪些方面的挑战？
许婕医生：尤文肉瘤好发于青少年，有发病率极低、恶性程度高、病程进展迅速等特点，目前的标准治疗是手术和/或放疗联合多药化疗，大部分无转移的患者可获得长期生存，但对于转移性尤文肉瘤患者，或一线化疗耐药后再次出现肿瘤复发或转移的患者，整体预后极差。
针对这一少见疾病的进展期患者，临床诊治主要面临两方面的挑战：一方面，尤文肉瘤的发病人群以青少年为主，然而儿童用药临床研究却因种种原因难以开展，药企普遍缺乏研发动力和生产积极性，难以找到针对性用药。另一方面，尤文肉瘤对多种药物敏感，但持续时间不长，常常于化疗过程中或化疗结束后短时间内产生耐药，如何延缓耐药、疾病进展后化疗药物在不同线数的排兵布阵，以及寻找新的有效药物延长患者生存都是亟待解决的问题。
2、据悉，此项研究继2019年美国肿瘤学会（ASCO）年会后又成功入选2019年CTOS年会壁报展示环节。请您为我们介绍下其主要研究结果？
许婕医生：本项Ib/II期试验探索了安罗替尼联合伊立替康治疗分别在成人（队列A：≥16岁）和儿童（队列B：＜16岁）晚期尤文肉瘤患者中的合适剂量（Ib期），并评估其疗效（II期）。II期主要疗效终点是12周时的客观缓解率（ORR12w），结果显示ORR12w在儿童组达到80%以上，在成人组达到60%以上，这是一组很让人惊艳的数字。而且，即使是12周内疾病进展的这部分患者，也并非所有的病灶都在进展，往往是在基线靶病灶缩小的同时出现新发病灶，尤其是骨转移病灶，有可能是迅速起效-迅速耐药的过程。
由于出组后的后续治疗包括更换化疗方案，介入局部治疗等，因此中位总生存期（OS）相比其他进展期尤文肉瘤有所改善，在青少年约为17个月，即一年半左右的时间；截至目前，成人组的中位OS还未达到。
3、您团队开展此项研究，当时选择安罗替尼联合伊立替康方案是基于什么样的考虑？
许婕医生：对于尤文肉瘤患者，伊立替康和抗血管生成治疗各自初现疗效。前期临床前的基础研究证明，抗血管生成靶向药物可增加肿瘤细胞内伊立替康活性产物的药物浓度，以达到增效目的。毒副反应方面，与其他抗血管靶向治疗药物相比，安罗替尼最大的特点在于安全性较好，且针对血管内皮生长因子受体（VEGFR）-1、VEGFR-2、VEGFR-3等靶点的半抑制浓度（IC50）较低，远胜于帕唑帕尼或瑞戈非尼。此外，安罗替尼在抗血管生成强度到位的同时，连二停一的用药方式也导致其不良反应发生率较低。最后，两药的毒副反应谱差别较大，伊立替康最主要的剂量限制性毒性（DLT）为腹泻，而安罗替尼不良反应集中在高血压相关，与伊立替康基本分开，借鉴以往结直肠癌领域类似化疗联合抗血管靶向药物的尝试，我们认为该方案的联合用药是有道理的。
4、关于这一研究，还有哪些其他值得探讨的问题？
许婕医生：针对这一研究，在后续排兵布阵的选择、用药方案剂量和密度调整、后续放疗或手术的介入等方面，还有很多值得进一步深入分析的地方，个人觉得这可能比ORR数值本身更有意义，对于整体用药策略，包括何时治疗、如何用药、局部治疗时机等可能都会有所帮助。
另外值得一提的是，既往相关研究提示年龄是影响伊立替康疗效的分层因素，回顾性总结发现无论对于一线还是进展期尤文肉瘤，年龄越大预后越差。因此开展本项试验之前，初步预计成人组患者预后较差，结果显示成人组虽ORR略低于青少年组，但中位OS反而更长，这背后的具体原因和相关机制仍有待探讨。
5、对今后进展期尤文肉瘤的临床实践和药物应用，您有怎么样的期待？
许婕医生：首先，呼吁同道为儿童用药投入更多的精力，也希望有更多药企在尤文肉瘤这一罕见病领域开展新药研发和生产。青少年患病人群的特点在于对药物耐受性较好，希望有更多新药尝试的机会。其次，尤文肉瘤疾病进展较快、单药治疗往往迅速发生耐药，所以希望进一步开展多药联合治疗方案的探索。最后，如何在治疗方案有效的基础上，优化维持治疗策略，延缓甚至阻止耐药的产生也是亟需解决的问题。