2019年7月4-6日，第五届中国教育协会感染病专业委员会（IDSC）学术大会于大连国际会议中心召开，解放军总医院第一医学中心刘又宁教授担任大会主席。在本次大会上， 解放军总医院解立新教授就重症肺炎免疫状态与靶向治疗进行了报告。
在重症肺炎发生过程中，机体处于一个复杂的免疫失衡状态，包括免疫抑制和免疫过度，在老年患者中还可能出现免疫衰老、免疫麻痹等问题。本次主要聚焦于重症肺炎糖皮质激素应用问题。
糖皮质激素在重症肺炎治疗中的应用——支持or质疑
首先请看一个病例。31岁女性，产后10天，高热（＞39℃）8天，因重症肺炎、低氧血症急诊入院。入院时患者白介素（IL）-6、降钙素原（PCT）、肌钙蛋白T等炎症指标升高，淋巴细胞计数和HLA-DR正常。血培养提示金黄色葡萄球菌感染。患者呈现典型菌血症、重症肺炎表现，并出现感染中毒性休克早期表现。除继续给予抗生素治疗外，入院第1日和第2日分别静脉给予甲泼尼龙80 mg和40 mg，第3日和第4日给予氢化可的松100 mg/d，患者体温恢复正常。这就是在免疫过度炎性反应下应用糖皮质激素进行免疫抑制治疗的例子。
下面是两个自相矛盾的结果：
2006年一项针对重症SARS患者的研究，平均给予甲泼尼龙133.5 mg、5天，结果显示，应用糖皮质激素能显著降低病死率，且未显著增加并发症风险，表明糖皮质激素应用可以降低病死率。
而2016年一项针对重症H7N9肺炎患者的研究则显示，应用高剂量（＞150 mg/d）甲泼尼龙或等量激素的患者30天和60天病死率显著升高，且体内病毒携带时间明显延长，说明糖皮质激素应用反而提高病死率。
为什么会出现截然相反的结果？我们应该从糖皮质激素的药物作用机制和人体宿主免疫状态去寻找答案
糖皮质激素治疗重症感染的作用机制——尚未完全阐明
尽管糖皮质激素在临床上应用相对普遍，但其在重症感染治疗中的作用机制尚未完全阐明。
众所周知，肾上腺糖皮质激素是由肾上腺合成的含21个碳原子的甾体，属于类固醇激素。正常人每天分泌15~25 mg糖皮质激素。生理剂量的糖皮质激素对糖、蛋白质、脂肪代谢的调控是必需的，也有调节钾、钠和水代谢的作用，对维持机体内外环境的平衡是必需的。药理剂量的糖皮质激素（泼尼松＞5 mg/d）主要有抗炎、免疫抑制和抗休克等作用。
近年来，关于糖皮质激素治疗重症感染的研究阴性结果较多，解立新教授认为，其原因可能在于没有全面理解糖皮质激素的作用机制。糖皮质激素对炎症细胞和结构细胞具有全方位的抑制作用，一方面抑制炎症细胞释放炎症因子，另一方面有利于维持结构细胞的稳定性。
重症肺炎的免疫反应——机体对炎症的反应
重症流感之所以会引起死亡，与个体易感性导致机体免疫失衡有关，而个体易感性就是免疫治疗的靶点。人体存在适应性免疫和宿主免疫，在感染早期（几小时到1周）主要是宿主免疫。宿主免疫无法识别感染和非感染，也无法识别是哪类病原体。
感染后，机体会启动炎症反应，例如肺炎时肺泡巨噬细胞会吞噬病原体，释放炎性因子，使毛细血管通透性增加，让血液中的炎性细胞进入肺泡腔吞噬、消灭病原体。如果感染持续，毛细血管通透性进一步升高，血液中的红细胞等其他细胞进入肺泡腔，肺泡出现实变。这就是重症肺炎发生的过程。如果机体处于免疫平衡状态，病原体被“消灭”，毛细血管屏障重新建立，则肺炎逐渐痊愈。如果机体处于免疫失衡状态，炎症反应进一步被放大，毛细血管屏障被破坏，血液中大量有形成分进入肺泡腔，肺实变加重，炎性因子进一步释放，引起肺外炎症反应，造成多脏器衰竭，最终导致患者死亡。
因此，肺炎的早期表现是人体生理性的保护现象，但反应过度就是病理现象。在免疫功能正常情况下，病毒性肺炎早期引起死亡往往是过度免疫反应所致。机体抗炎反应启动较促炎反应略晚，如果二者达到平衡，则患者生存。如前所述，促炎反应在早期是机体的保护性行为，但过度反应时会引起持续炎症反应，导致机体代谢功能异常，引起免疫耗竭，导致患者死亡。当抗炎反应启动，引起适应性免疫抑制，进而形成以免疫抑制为主的过程，继发二重、三重感染，也会导致死亡。
虽然在重症感染治疗中抗菌药的应用非常重要，但如果患者处于持续的免疫抑制状态，则抗菌药难以发挥作用。研究表明，如果机体的促炎反应和抗炎反应均持续激活，机体处于高炎症反应状态，则死亡率显著升高。
研究显示，在过度炎症反应状态时，IL-6、IL-8、IL-1、TNF-α等细胞因子（促炎因子）上调，在免疫抑制状态时，IL-10（抗炎因子）上调。
一项评估炎症细胞因子与社区获得性肺炎（CAP）相关性的研究显示，生存组IL-6水平显著低于死亡组，IL-10水平也低于死亡组。2007年发表的一项研究表明，对于重症CAP患者，IL-6和IL-10持续升高，死亡风险显著增加[危险比（HR）为20.52]。
院内获得性肺炎（HAP）应用激素治疗效果往往不佳，或与住院患者多处于以免疫抑制状态为主有关。有研究显示，CAP死亡组患者促炎因子TNF-α和抗炎因子IL-10均持续升高，我们的研究发现HAP患者死亡组和生存组早期TNF-α水平相当，但后期死亡组TNF-α显著下降；而IL-10水平死亡组早期逐渐升高，后期则呈下降趋势，可能与死亡组患者出现免疫耗竭有关。因此，对于以免疫抑制为主的住院患者，应用激素治疗就是“火上浇油”。
糖皮质激素治疗重症肺炎的一些研究证据
那么，TNF-α/IL-10的动态变化是否在一定程度上是反映免疫过度/免疫受损的重要指标？过度炎症反应是否是激素应用的靶点？
对于激素治疗，当前指南主要推荐用于液体治疗无效的脓毒症休克患者。关于激素用法用量，相关研究很少。研究显示，重症CAP患者应用低剂量甲泼尼龙（0.5~2.5 mg/kd/d）7天，合并感染中毒性休克患者能够获益。
另一项发表于《美国医学会杂志》（JAMA）的研究显示，对于早期（72小时内）治疗失败的重症CAP患者（CRP＞150 mg/L），应用激素（甲泼尼龙每12h 0.5 mg/kg，5天）效果不佳，而对于晚期（72~120小时）治疗失败患者，应用激素能够为患者带来益处。此外，研究者发现，激素治疗效果好的患者，CRP高于正常值10倍以上，提示患者处于高度炎症反应状态。因此，该研究结果提示，合并有初始高炎性反应的重症CAP患者应用甲泼尼龙能够降低治疗失败风险。
另一项评估小剂量激素安全性和有效性的研究显示，应用30 mg/d甲泼尼龙7天，不能降低CAP患者病死率，但可以降低ARDS风险，可能会缩短住ICU及住院时间、静脉抗生素应用时间，更有利于患者病情稳定。与对照组相比，小剂量激素没有明显增加不良反应风险。因此，短期小剂量应用糖皮质激素会降低继发ARDS风险，缩短病程，没有增加不良反应的证据。
激素免疫靶向治疗时机——目前尚无答案
关于激素免疫靶向治疗的时机，目前尚无定论。依据现有证据，发病早期（＜7天？），存在高炎性反应（IL-6、TNF-α、CRP、IL-10），病情明显进展，出现多器官功能障碍综合征（MODS）和（或）感染性休克表现，抗原提呈能力（HLA-DR）正常，尚未出现明显的免疫受损（T淋巴细胞亚群尤其是CD4没有出现大量凋亡、活性明显下降），淋巴细胞绝对数基本正常的患者，可能适宜应用糖皮质激素。但关于糖皮质激素应用靶点仍无明确证据。
小结
对于重症肺炎，尽管抗菌药仍然是非常重要的治疗手段，但找到免疫失衡治疗的靶点，进行靶向治疗是未来趋势。动态监测重症感染免疫失衡变化有一定规律可循，IL-6、TNF-α、IL-10动态变化能够反映宿主免疫变化，HLA-DR能够反映宿主免疫向靶向免疫信使传导的能力，T淋巴细胞和B淋巴细胞绝对值尤其是T淋巴细胞亚群功能的变化能够反映靶向免疫。通过动态监测免疫功能变化能够在一定程度上指导免疫调节药物例如糖皮质激素、IL-7、胸腺素α-1等的靶向作用。如何精确监测免疫失衡、阐明其机制、研发精确调控的免疫调节药物虽然曙光在前，仍是任重道远。
（本文由李妍整理，解立新教授审阅）