根据《明史》记载，朱见深十六岁登基为帝（明宪宗），万妃已经三十五岁，心性机警，善于迎奉帝意，遂谗废皇后吴氏，宠冠后宫。宪宗每每游幸的时候，万妃都戎服前驱。成化二年正月，万妃生皇长子，宪宗大喜，遣中使祀诸山川，册封万氏为贵妃。皇长子不久就死了，宪宗和万妃都悲痛非常，万妃后来也不能再生育，当不了皇太后，因此对其他能生育的妃嫔痛恨非常，毒杀了宪宗好几个儿子。
万妃勾结宦官外臣，弄得朝廷上下贪污一气，连宪宗也不能制止。据说明孝宗生母纪淑妃之死，其实是万妃迫害。后来万妃百般想废掉明孝宗的太子之位，结果都不能行，气怒攻心，成化二十三年春，暴疾薨之，享年59岁，宪宗伤心非常，辍朝七日，谥号为恭肃端慎荣靖皇贵妃，葬天寿山。
万氏幼年即被选入宫，充当孙太后的宫女。长大以后，成为一名司衣女，侍奉当时还是太子的朱见深，耳鬓厮磨，渐渐产生私情。万贞儿长得丰满艳丽，而且为人机警，很受太子宠爱。但是自从皇帝登基以后，两宫太后又为皇帝选纳了几名女子，分别是皇后吴氏、妃子王氏、柏氏，个个年轻貌美，令万贞儿深感嫉妒和仇视。
皇后吴氏，面对万贞儿的目中无人，也想整治她一番。一次，万贞儿晋见的时候，傲慢无礼，进退无序，受到皇后训斥，万氏毫不示弱，出言顶撞。皇后大怒，夺过太监手中的棍子对其杖责数下。万氏委屈之余，在皇帝面前借机诉苦撒娇，皇帝一怒之下把吴氏废掉，另立王氏为后。成化二年，万氏生下一子，被封为贵妃。但是孩子不久便夭折了，以后她再也没有生育。
万氏面对宫中的年轻女子常常自危，对其他女子的受宠嫉妒到了疯狂的地步，一发现哪个妃嫔怀孕，就派人以治病为名，使其堕胎。而每当此时，皇帝不但不敢追究，反而对她低声下气，好言相对。
一日，皇帝宠幸了一名姓纪的女子，纪氏由此受孕。万氏命一名宫女前去察看，那名宫女很有良心，回报说不过是身体抱病而已，替纪氏隐瞒了过去。后来，纪氏分娩下一男婴，央求守门太监张敏将其溺死，太监不忍，便私下将婴儿藏入密室抚育，而且废后吴氏也常去探望照顾。此时皇帝只有一子祐极，年近两岁，刚被立为太子，即被万氏毒杀。后继无人，皇帝深感苦恼。一日，皇帝对着镜子哀叹自己年岁已老，却仍旧没有子嗣，太监张敏借机进言，道出实情。皇帝大喜，将纪氏和孩子接入宫中。之后，宫中不断传出妃子怀孕的消息，令万氏痛苦非常。由此，她迁怒于纪氏，将其害死。太监张敏深恐罹祸，在为太子跪拜祈祷之后，也吞金自杀。
成化二十三年，万氏因为一宫女出言讥讽，大怒，用掸子连打宫女数下，痰涌堵住气管而昏厥，继而身亡，死时五十八岁。皇帝听说万氏已死，良久不语，半天才说了一句：“万长侍走了，我也将不久于人世了！”果然，不久他也随之死去。
万贵妃为人很机警，谲智善媚，善迎帝意，明宪宗对她特别宠爱。皇后吴氏是一个“聪明知书，巧能鼓琴”的女子，只是不能容万氏专宠，后因杖万贵妃而被废。又封王氏为皇后，王氏对万氏不争宠，《罪惟录》卷二载：“后终其身不十幸。”所以得以长安无事。
万氏由一名普通的宫女到专宠后宫的皇贵妃，而且，她长皇帝十七岁，这样的例子，在明朝是绝无仅有的。