我们知道基因就是有遗传效应的DNA片段。人类的DNA由31亿多个碱基对组成，这31亿多个碱基对是由ATCG4种碱基有机地排列组合而成。
人类大概有20000到25000个基因。基因上任何的微小变化都可能会改变我们重大的功能性状。在极端情况下，即便只是一个碱基的变化都能导致基因功能的改变或缺失，引发疾病。数据证明，几乎有50%的单基因的遗传病，都是由单个碱基变化导致。
科学家设想是否能有一把镊子把这个碱基换掉，这样就可以达到疾病治疗的目的。想法看似简单，但是要实现起来却困难重重。为什么？
首先DNA非常小，只有2纳米，比头发丝还要细200倍，所以用真的镊子操作几乎不可能。
另外我们基因组有31亿个碱基对，一旦一个碱基出现问题，要找到它就如大海捞针，即使真的找到，操作时是否会破坏其他碱基？我们无从得知。
所以科学家一直在追求一种可操作的方法，我们称之为基因编辑，即在特定片段进行DNA小片段插入、敲除或者替换。
基因编辑工具犹如剪刀般高效，但存在脱靶的风险，能否建立既不会脱靶又保持其高效性的基因编辑技术呢？
我国科学家杨辉和他的团队首次证明常用的BE3、BE3-hA3A和ABE7.10等单碱基编辑技术存在大量的RNA脱靶，并对三种单碱基编辑工具进行优化，使其完全消除RNA脱靶的活性，首次获得三种更高精度的单碱基编辑工具，为单碱基编辑技术进入临床治疗提供了重要的基础。
2019年6月10日，《自然》期刊在线发表了这一研究论文，该研究由中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）、上海脑科学与类脑研究中心、神经科学国家重点实验室、中国科学院灵长类神经生物学重点实验室杨辉研究组，四川大学华西二院/生命科学学院郭帆研究组，隶属中国科学院上海营养与健康研究所的计算生物学研究所李亦学研究组合作完成。
“基因编辑工具的专利都在国外，我们希望能打破国际垄断，开发出精度更高、安全性更大的新一代基因编辑工具。”杨辉研究员今年3月在一次新闻发布会上踌躇满志地说，仅仅过了3个月，这一愿望成为了现实。
前排为杨辉（左）、周海波，后排从左至右为刘亚京、孙怡迪、周昌阳、左二伟
是基因编辑领域的重要发现，有望在未来应用于临床治疗
所谓基因编辑，就是对基因组中的特定DNA片段进行敲除、加入、替换等。CRISPR/Cas9作为第三代基因编辑工具，可以直接从人类基因组的31.6亿个碱基对中剪除，效率非常高。该技术后来又衍生出了第四代基因编辑技术BE3（单碱基编辑）。
全球约7千种罕见病，占所有疾病的10%，绝大多数无药可治，全球有3亿罕见病患者，其中儿童占了一半。
由于80%的罕见病是单碱基突变导致的，因此单碱基编辑技术被人们寄予了厚望，相继成为脊髓性肌营养不良、地中海贫血、血友病、视网膜黄斑变性、遗传性耳聋等罕见病基因治疗的热门工具之一。
杨辉研究组与合作者今年3月首次证实，一直以来被认为更加安全的BE3单碱基编辑技术有可能导致大量无法预测的脱靶，且大多出现在传统脱靶预测认为不太可能脱靶的位点，部分脱靶位点甚至出现在了抑癌基因上。以往的研究对于基因编辑工具的脱靶检测都瞄准在DNA水平，是否同时也存在RNA脱靶呢？
杨辉团队此次将脱靶检测范围扩展到了RNA水平，首次证明常用的三种单碱基编辑技术BE3、BE3-hA3A和ABE7.10均存在大量的RNA脱靶，并且发现ABE7.10高频率地发生在癌基因和抑癌基因上，具有较强的致癌风险。
脱靶问题，是基因编辑应用于临床的最大瓶颈，但单碱基编辑技术本身有着巨大的价值，能否从脱靶问题入手，来改进基因编辑工具呢？
杨辉研究组通过精巧的实验设计证明了RNA脱靶主要是由于融合在Cas9上的脱氨酶导致，进而对单碱基编辑的脱氨酶进行了突变优化，破坏RNA结合活性，最终获得能够完全消除RNA脱靶并且维持DNA编辑活性的高保真单碱基编辑工具。
其中，研究人员开发的ABE（F148A）突变体还能够缩小编辑窗口，实现更加精准的DNA编辑，该技术在特异性和精确性上超越了ABE7.10，有望在未来成为一种更加安全、更加精准的基因编辑工具，应用于临床治疗中。
有意思的是，尽管国外科研团队也在做类似研究，并改进了BE3单碱基编辑工具，一个多月前已在《自然》发表相关论文。
但《自然》的审稿人认为中国科学家改进的BE3单碱基编辑工具效率更高，还新开发了ABE单碱基编辑工具，工作更加完整，是基因编辑领域的重要发现。因此，从论文接收到正式上线，只用了两个月。
BioArt从杨辉团队了解到，该工作在评审过程中，审稿人给出了高度评价，评审专家认为：
“这是该领域的重要发现，并且突变体提供了有用的解决方案。 实验做得很好，结果令人信服（Overall, this is an important finding for the field, and the variants provide a useful solution. The experiments are well done and the results are convincing.）”；
“总的来说，这是一项做得很好的研究，并有适当的对照控制。提供了减少的RNA脱靶的单碱基编辑器，对基因编辑领域具有重要价值（Overall, this is a well-done study with proper controls. The resulting constructs that offer reduced off-target RNA editing will be of great value to the genome editing field）”。
想做出一个从基因编辑到治疗流程的完整闭环
我们改进的单碱基编辑工具已申请了两项专利，接下来将致力于开发一些临床前药物。
杨辉表示，他的最大梦想是能够做成一个药，造福人类健康。他现在是一家初创公司的创始人兼首席科学家，自去年底成立公司后，已有许多风投基金主动找上门来。
就在最近，国外有3个基因治疗新药先后上市，预计2022年全球有40种基因治疗新药上市。杨辉介绍，他们正在尝试用基因编辑手段治疗视网膜黄斑变性，该疾病容易由糖尿病引起，全球已有600万名患者。
目前，国外科研机构主要专注于做基因编辑治疗策略研发平台，而在中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）支持下，杨辉团队想在中国做出一个从基因编辑到治疗流程的完整闭环，这对技术的要求将会非常高，是一个新的挑战。
眼下，杨辉团队正在筹划建立GMP级（优良制造标准）厂房，开始尝试以小鼠和猴为模型，用基因编辑研究治疗罕见病。在杨辉看来，相对于漫长、艰难的新药研发进程，基因编辑技术能更快为罕见病患者找到治愈的捷径。
虽然前路困难重重，但杨辉团队信心满满，毕竟在基因编辑技术这一全球激烈竞争的领域，中国科学家已开始在世界领跑。
综合整理自：上观新闻、你好张江、BioArt