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导读：低磷酸酯酶血症（HPP）是一种罕见的遗传性疾病，其特点是患者出现血清碱性磷酸酶（ALP）水平降低以及骨矿化不全。今天，小编和大家分享一例因HPP患者间歇使用双膦酸盐，导致的非典型胫骨近端应力性骨折的病例，提醒广大医务工作者在处方双膦酸盐前应留意对HPP的检查。
双膦酸盐
双膦酸盐是用于各类骨疾患及钙代谢性疾病的药物。其能特异的与骨质中的羟膦灰石结合，抑制破骨细胞活性，从而抑制骨质吸收。通常用于治疗骨质疏松症，变形性骨炎，恶性肿瘤骨转移引起的高钙血症和骨痛症等。主要包括阿仑膦酸钠、唑来膦酸、利塞膦酸钠、伊班膦酸钠、依替膦酸二钠和氯膦酸二钠等。
病例分享
患者为63岁的白人女性，2018年12月因持续2周的右侧胫骨上部非创伤性疼痛来医院就诊，无全身症状。既往病史，患者在2009-2013年期间左右跖骨发生反复的应力性骨折，用药记录显示，患者于2014年6月开始使用阿伦膦酸盐（70毫克/周），但自用药起至到本院就诊共发生过4次间断，间隔时间最长的一次为11个月，最短的一次为4个月，未使用过糖皮质激素，无口腔相关问题。患者曾于2011年接受腹腔镜下右肾上腺肿瘤切除术，术后患者停止抗高血压药物治疗。
经检查，患者全身状况良好，体质指数为36.1kg/m^2，触诊沿右胫骨上轴有压痛感。常规X射线显示骨膜反应，未见喙突骨折或横向（应力）骨折（图1）。同位素^99m锝骨扫描显示右胫骨近端区占位增加（图2）。骨活检结果显示无恶性肿瘤或感染的迹象，患者经双能X线骨密度仪检测的骨密度T值，腰椎为-1.19，股骨颈为-1.87。血清和尿液蛋白电泳均未检测到单克隆免疫球蛋白（M蛋白）。
骨折发生时，患者的骨代谢生化指标正常：钙2.38mmol/L，磷酸盐1.32mmol/L，碱性磷酸酶39U/L（正常范围30-115U/L），甲状旁腺激素5.6pmol/L（正常范围1.6-6.9pmol/L），25-羟基维生素D为59nmol/L（正常范围50-150nmol/L），eGFR 83ml/min/1.73^2。
注：A.在患者最初出现疼痛时，显示胫骨近端骨膜反应；B.1个月后，胫骨近端轴出现无移位的病理骨折；C.2个月后骨折线更为明显，有早期骨痂形成的迹象；D. 6个月后显示骨愈合
图1 低磷酸酯酶血症患者非典型性胫骨近端应力性骨折的演变
图2 同位素^99m锝骨扫描显示右胫骨近端区域的血流灌注（a）和充血（b）
2009年时，患者的骨代谢情况基本良好，但需要引起注意的是血清ALP水平较低（23-28U/L，正常范围30-115U/L）。而后期ALP水平的增高可能是胫骨近端不全性骨折的一种反应。此外，尿磷酸乙醇胺水平升高（13mmol/mol，正常范围＜5mmol/mol），符合HPP的诊断标准，血清5-磷酸吡哆醛水平为110nmol/L（20-190nmol/L）处于正常范围内。
治疗方法：患者被建议停止服用阿伦膦酸盐，转而采取保守治疗方案（止痛药、碳酸钙、维生素D以及非负重式锻炼），骨折逐渐愈合。在未服用维生素B6的情况下，患者血清5-磷酸吡哆醛水平已恢复到正常水平的上限（190nmol/L）。
病例讨论
1.容易被忽视的低水平ALP
这是第一例有关HPP成年患者因间断服用双膦酸盐类药物导致的非典型性胫骨近端应力性骨折的病例报告，虽然之前也有类似报道，但患者均为双膦酸盐类药物的长期服用者。HPP是由非特异性ALP基因突变引起的，目前已经确定300多个突变类型。成人HPP的临床特征包括骨折倾向、乳牙的早期脱落和肌肉骨骼疼痛等，严重程度通常与症状出现的年龄有关，其中乳牙早期脱落（牙齿型低碱性磷酸酯酶症）是最轻微的一种症状。
高水平的ALP在临床上主要是用于骨软化症和Paget病等疾病的诊断，很少有人会关注低水平ALP对疾病的预警作用。HPP通常伴有ALP水平降低，因低ALP活性导致细胞外无机焦磷酸盐的积累，进而抑制骨矿化，增加骨折风险。双膦酸盐类药物在结构上类似于无机焦磷酸盐，因此会通过与HPP相似的毒性机制抑制骨矿化，增加骨折风险，本病例中患者的ALP水平在之前低于正常水平。
2.双膦酸盐类药物导致HPP患者非典型股骨骨折（AFFs）风险增加
2005年，AFFs首次被认为是双膦酸盐治疗的罕见并发症，美国骨与矿物研究学会（ASBMR）于2010年发布了一份关于AFFs的立场声明，并于2014年进行了修订。考虑到此类骨折与应力性骨折和不全性骨折具有共同的特点——与积累、未经修复的微创伤有关，这提示AFFs的发生可能与长期使用双膦酸盐后无法重塑和修复损伤有关，而本病例中患者间歇使用双膦酸盐，同样出现了AFFs。
HPP患者服用双膦酸盐导致不全性骨折的进一步机制直到最近才被提出，即双膦酸盐为焦磷酸钙的类似物，可以通过与Zn2+和Mg2+的竞争性结合来进一步降低ALP活性，造成患者骨矿化不全，再加之重塑功能受损最终增加骨折风险。因此，在处方双膦酸盐前应对HPP进行检查，一旦确诊HPP建议使用其他药物。
本文小结
HPP是一种相对常见但容易被误诊为骨质疏松症的疾病。如果发现患者的ALP水平较低，那么在起始双膦酸盐治疗前进行HPP相关检查是有必要的。考虑到双膦酸盐会增加非典型股骨骨折的发生风险，如果确诊患者患有HPP，建议使用其他药物。
医脉通编译整理自：Usman H Malabu,Jack Lockett,Emma Lyster, et al. Atypical Tibial Fracture in a 63-Year-Old Woman With Intermittent Use of Bisphosphonate Unmasking Hypophosphatasia[J]. Journal of the Endocrine Society.2019. https://doi.org/10.1210/js.2019-00265.