乳腺癌是如何与菌群扯上关系的？

人类共生微生物是健康和疾病的重要参与者，胃肠道是携带共生微生物最多的部位。肠道菌群组成反映了宿主的遗传和生活方式的差异，菌群与宿主处于动态平衡，对肠道局部和全身产生影响，菌群失调可能增加各种健康风险。许多肠道细菌能够编码雌激素代谢酶的基因，从而在调节血清雌激素的水平中发挥作用；相反，雌激素样化合物也可能促进某些细菌物种的生长繁殖。因此，菌群与内源性激素和雌激素样化合物之间的相互作用可能协同作用以提供对疾病的保护，但也可能增加激素相关疾病的风险。最近的研究表明，乳腺癌女性的菌群与健康女性不同，这表明某些细菌可能与乳腺癌的发生和对癌症治疗的不同反应有关。今天，我们就来一起讨论关于菌群与乳腺癌的最新知识。

近几十年来，乳腺癌在全球的发病率已经上升到前所未有的水平，使之成为当今世界许多地区女性的主要癌症。乳腺癌不仅是全球女性最常见的癌症，每8名女性中就有1名在一生中可能受到影响，而且也是女性癌症死亡的主要原因之一。

癌症是一种复杂的疾病，肿瘤组织中不断发生大量的基因组和生理变化，增加了疾病治疗和管理的复杂性。虽然已经取得了广泛的研究成果，但是关于乳腺癌的确切病因仍不清楚，只知道是遗传、表观遗传和环境因素相互作用的结果。

BRCA1/2基因的遗传缺失会大大增加乳腺癌的发病风险，好莱坞巨星安吉丽娜•朱莉就是由于遗传了母亲的突变的BRCA1基因，所以接受预防性的双侧乳房切除术，以降低患癌风险。然而，遗传因素只能解释一部分乳腺癌的发病，绝大多数乳腺癌病例（估计高达70%）的病因仍不清楚。除了遗传因素，一些环境和生活方式因素也与乳腺癌密切相关。虽然饮食、酒精和辐射都与乳腺癌发病率增加有关，但是最主要的风险因素是激素变化，包括与青春期、怀孕、更年期、个人选择使用激素避孕药和/或激素替代疗法有关的生理变化。乳腺癌风险与内源性雌激素水平升高和雌激素代谢的个体差异直接相关，尤其是在绝经后女性中。生育史、酒精摄入、肥胖和使用激素治疗等也在一定程度上通过改变乳腺暴露于激素的时间和强度来发挥作用。

宿主的共生菌群是另一个重要的环境因素，只是最近才在一些不明病因的散发性乳腺癌病例中被考虑。人体共生微生物群落是指生活在我们身体不同部位的微生物群落，主要包括肠道、皮肤、阴道和口腔，也包括鼻子、眼结膜、咽和尿道等等。每个部位的微生物群落是不同的，而且在不同个体之间也存在差异，这使得它们成为疾病发生的潜在决定因素，包括癌症。人体共生菌群的紊乱可影响许多不同的疾病，包括代谢性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、过敏、甚至那些似乎不太可能涉及菌群的疾病。微生物群落还与身体许多部位的癌症发生和转移有关，包括胃、结肠、肝脏、肺和皮肤。流行病学研究表明，全球16-18%或更多的恶性肿瘤与人体微生物群落有关。

那么，人体微生物群落是否在乳腺癌的发生中发挥作用呢？它们调节炎症、免疫和代谢的能力能否在乳腺癌的预防和治疗中发挥作用，从而提高患者的预后和生活质量呢？

肠道菌群

人类胃肠道中生活着一个复杂多样的微生物群落，由数以万亿计的微生物组成，包括不同种类的细菌、病毒、古生菌和真菌。它们所编码的基因数量大约人类基因组的150倍。人体肠道菌群在消化、代谢等生理活动中起着重要的作用，对人体健康至关重要。例如，它们帮助人体消化吸收自身不可消化的碳水化合物（膳食纤维）、合成维生素B和K、代谢内源性和外源性物质以及免疫发育等等。它还积极参与先天免疫和细胞介导的免疫，帮助维持肠道屏障功能，并协助对致病菌产生适当的免疫反应。宿主和肠道菌群之间的互惠共生关系对于维持肠道内的平衡稳态至关重要。这种共生关系使宿主受益，然而，肠道菌群的任何紊乱都可能破坏这种关系，造成菌群失调，从而可能对宿主造成有害的影响并促进不同疾病的发生。

肠道中某些特定微生物的丰度差异或者某些细菌物种的存在，能产生致病性，促进疾病的发生。比如，幽门螺旋杆菌感染可能增加胃癌和胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的风险。但是，最近的证据表明，人类疾病不只是归因于单一的病原体，而是归因于微生物群落的整体变化。疾病在更大程度上是由于菌群失调引起的宿主-菌群之间共生关系的改变，从而导致某些有害菌的大量繁殖而导致发病。比如，宿主与肠道菌群共生关系的改变在结肠癌的发生中发挥重要作用。在此背景下，菌群整体多样性的降低与结直肠癌相关，单一细菌物种（具核梭杆菌）的丰度增加与结肠癌发生和淋巴结转移的可能性增加有关。但是，脆弱拟杆菌可通过调节肠道炎症性免疫反应，对结肠炎具有保护作用。

胃肠道菌群也可以对身体的其它部分产生长距离的影响。例如，肠道细菌可能通过促炎症性微生物相关分子模式和细菌代谢物促进肝癌的发生，两者均通过门静脉到达肝脏。除了通过调节不同的信号通路来调节炎症和影响宿主细胞的遗传稳定性以外，肠道菌群还可以通过肠肝循环影响雌激素的代谢通路而与癌症发生相关。因此，某些肠道微生物可能通过促进抗肿瘤免疫和免疫监测或者通过调节全身雌激素水平，在乳腺癌的发生中发挥作用。

肠道菌群与乳腺癌之间有联系吗？

目前针对乳腺癌与肠道菌群关系的研究还比较少。肠道中的许多细菌可以编码代谢雌激素的基因，因此，肠道菌群的紊乱可能会导致循环中的雌激素及其代谢物水平升高，从而增加乳腺癌的风险。雌激素的代谢发生在肝脏，在那里它们被灭活成为活性较小的雌酮和雌三醇，并与葡萄糖醛酸、硫酸盐或脂肪酸结合，增加水溶性，最后一部分通过尿液排出，一部分通过胆汁排入肠腔，最终随粪便排出。然而，在肠腔内，肠道细菌编码的β-葡萄糖醛酸酶可以将它们去结合成游离雌激素，然后通过肠肝循环再吸收，到达不同的器官，比如乳房。雌激素的再吸收导致其浓度升高，诱导雌激素诱导生长因子的合成，具有致癌的潜力。此外，细菌的β-葡萄糖醛酸酶也可以参与外源性雌激素的去结合作用，导致它们通过肠肝循环再吸收，从而增加它们在机体内的停留时间。

• 肠道菌群可以影响女性机体雌激素的功能，雌激素是女性机体最原始的性激素，肠道菌的定殖会决定雌激素产生后是存留在机体内还是会随着尿液和粪便而排出体外，循环在机体中的雌激素及其代谢产物的水平和女性绝经后患乳腺癌的风险直接相关。2014年，美国国家癌症研究所的研究人员对60名健康的绝经后女性的尿液和粪便样品进行了分析。研究发现，肠道菌群的组成和多样性与雌激素的代谢模式相关，相比肠道菌群多样性较低的女性来讲，那些机体肠道菌群多样化高的女性，机体中雌激素代谢产物与母体雌激素的比值往往较高，她们患乳腺癌的风险也会降低。其中，梭菌目细菌丰度与雌激素代谢物与母体雌激素的比值呈正相关，而拟杆菌属细菌与其比值呈负相关。
  
• 其它一些研究通过不依赖于雌激素的途径关注了肠道菌群和乳腺癌风险之间的关系，比如，肠道细菌可能通过肠道-乳腺途径进入乳腺。2015年，美国的研究人员分析了48例绝经后乳腺癌女性和48名匹配的健康女性的粪便和尿液样本。与健康女性相比，乳腺癌患者的粪便菌群发生明显改变，α-多样性降低，且不依赖于雌激素水平。乳腺癌患者粪便中的梭菌科、栖粪杆菌属和瘤胃球菌科细菌的相对丰度较高，而多尔氏菌属和毛螺菌科细菌水平较低。
  

• 肠道菌群也与肥胖的发生有关，众所周知，肥胖女性比健康体重的女性患乳腺癌的风险更高，特别是在绝经后。在肠道内，厚壁菌门和拟杆菌门是参与包括膳食纤维和多酚在内的难消化营养素的代谢的两个主要细菌门。一些研究表明胖人与瘦人相比，厚壁菌门/拟杆菌门的比例更高。2017年，来自法国的研究人员分析了31名早期乳腺癌女性的粪便样本，其中部分患者超重和/或肥胖。研究发现，根据患者身高体重指数的不同，粪便总细菌数以及厚壁菌门、普氏栖粪杆菌和布劳特氏菌属细菌数量也存在明显差异，超重和肥胖的乳腺癌患者的细菌数量较低。
  
• 乳腺癌相关的炎症与肠道菌群之间的潜在联系是分泌型免疫球蛋白（IgA），这是由肠道黏膜中的浆细胞产生的，通过识别和调节肠道菌群组成在维持黏膜屏障的完整性中发挥重要作用。IgA可以通过直接结合菌群以调控其定殖水平。2018年的一项病例对照研究也调查了免疫和炎症在乳腺癌风险中的作用。研究发现，乳腺癌患者组和健康对照组的IgA阳性菌群组成明显不同。乳腺癌患者的IgA阳性菌群组成明显不同，细菌丰富度和多样性更低，这表明肠道菌群可能通过改变免疫途径影响乳腺癌的风险。
  
• 研究人员也对不同临床特征的乳腺癌患者的肠道菌群组成进行了调查。一项研究发现，双歧杆菌属和布劳特氏菌属细菌的绝对数量，普氏栖粪杆菌和布劳特氏菌属细菌的比例都随着临床分期的不同而不同，与乳腺癌一级患者相比，三级患者的布劳特氏菌属细菌的绝对数量更高，表明肠道菌群可能与乳腺癌的发展演变有关。
  

乳腺菌群与乳腺癌

人类乳腺中并不是无菌的，而是包含一个不同于身体其它部位的独特的细菌群落。乳腺菌群除了来源于皮肤以外，还可以通过肠道-乳腺途径从胃肠道转移而来，也可以在哺乳或性爱过程中从口腔而来。这些乳腺微生物可能刺激常驻免疫细胞来帮助维持健康的乳腺组织；乳腺细菌的类型及其代谢活性（比如降解致癌物质的能力），也可能发挥作用。越来越多的研究提出了有关乳腺菌群在调节乳腺癌的发生风险中的作用，认为乳腺菌群组成的变化也可能通过多种途径导致疾病的发生和进展。此外，肿瘤内和肿瘤周围的微环境中也包含有多种细胞类型，包括微生物群。肿瘤周围微环境中的微生物组成的病理生理变化也会对肿瘤的生长产生重要影响。

• 2014年，美国加州约翰韦恩癌症研究所的研究人员分析了20名雌激素受体阳性的乳腺癌患者的乳腺肿瘤组织及其癌旁正常组织的菌群。变形菌门、厚壁菌门、放线菌门、拟杆菌门和疣微菌门占菌群组成的96.6%。与健康个体相比，乳腺癌女性癌旁正常组织中的细菌数量没有显著差异。然而，耐辐射甲基杆菌（Methylobacterium radiotolerans）在肿瘤组织中相对富集，是肿瘤组织中最普遍存在的细菌（在100%的样本中均有发现），而矢野鞘氨醇单胞菌（Sphingomonas yanoikuyae）在癌旁正常组织中相对富集，是正常组织中最普遍存在的细菌（在95%的样本中发现）。这两种细菌的相对丰度在癌旁正常组织中呈负相关，而在肿瘤组织中不是，说明乳腺肿瘤组织中存在菌群失调。
  
• 2014年，加拿大的研究人员研究了来自加拿大和爱尔兰的81名女性的乳腺组织（包括乳腺癌患者、良性肿瘤患者和健康受试者）中是否存在特定的微生物群落以及这些微生物在有无癌症的情况下是否存在差异。乳腺组织中主要发现有变形菌门、厚壁菌门、放线菌门、拟杆菌门、异常球菌-栖热菌门、疣微菌门和梭杆菌门七大细菌门，变形菌门和厚壁菌门是乳腺组织中最丰富的细菌门，这些微生物可能是宿主微生物对乳腺组织脂肪酸环境的适应。另一个重要的发现是加拿大和爱尔兰女性乳腺组织菌群存在地理差异。加拿大女性的乳腺组织中最多的是芽孢杆菌属（11.4%），其次是不动杆菌属（10.0%）；而爱尔兰女性的乳腺组织中最多的是肠杆菌科一个未分类的细菌属（30.8%）、其次是葡萄球菌属（12.7%）、威氏李斯特菌（12.1%）、丙酸杆菌属（10.1%）和假单胞菌属（5.3%）。然而，研究只在乳腺癌患者中发现大肠杆菌的丰度高于健康对照。

• 2015年，美国宾夕法尼亚大学的研究人员在100名三阴乳腺癌患者（雌激素受体、孕激素受体及人表皮生长因子受体2均为阴性）的肿瘤组织样本中发现了独特的病毒、细菌、真菌和寄生虫特征，而在正常组织（包括乳腺癌患者的癌旁正常组织和健康个体的乳腺组织）中却没有得到充分表达。其中，代表性的细菌包括放线菌科、柄杆菌科、鞘氨醇杆菌科、肠杆菌科、普氏菌科、布鲁氏菌科、芽孢杆菌科、消化链球菌科、黄杆菌科，其中一些与癌症有关。
  
• 2016年，美国加州约翰韦恩癌症研究所的研究人员对25名乳腺导管癌存活者和23名健康女性的乳头抽吸液（一种由乳腺导管上皮不断分泌和吸收的分泌液）中存在的微生物进行了研究，发现乳腺癌患者乳头抽吸液中的菌群组成明显不同。这些细菌具有β-葡萄糖醛酸酶活性，其中含量最丰富的细菌属于厚壁菌门、变形菌门和拟杆菌门。从乳腺癌患者身上收集的乳头抽吸液中，别样杆菌属细菌数量相对较高，而来自鞘氨醇单胞菌科的一个未分类的细菌属在健康志愿者身上收集的乳头抽吸液中更为丰富。
  
• 2016年，美国梅奥诊所的研究人员分析了13名乳腺良性肿瘤和15名浸润性乳腺癌患者的乳腺组织和乳房皮肤菌群。乳腺组织有着自己独特的微生物群，不同于乳房皮肤表面的细菌。此外，浸润性乳腺癌女性的乳腺菌群与乳腺良性肿瘤的女性也存在显著差异。浸润性乳腺癌与较低丰度的梭杆菌属、陌生菌属（Atopobium）、葡糖酸醋杆菌属（Gluconacetobacter）、嗜氢菌属（Hydrogenophaga）和乳杆菌属有关。
  
• 2016年，伊朗的研究人员对123名乳腺癌患者的前哨淋巴结、癌旁正常组织标本和5个正常乳房切除标本中的细菌组成和多样性进行了调查，发现在前哨淋巴结中拥有更多的耐辐射甲基杆菌。

• 2017年，加拿大的研究人员比较了来自乳腺癌女性的癌旁正常乳腺组织和健康女性的乳腺组织发现，普氏菌属、乳球菌属、链球菌属、棒状杆菌属和微球菌属细菌的相对丰度在健康女性中较高，而芽孢杆菌属、葡萄球菌属、肠杆菌科、丛毛单胞菌科、拟杆菌纲的细菌相对丰度在乳腺癌女性中较高。乳腺癌女性中这些丰度较高的细菌在体外可以导致DNA损伤，此外，乳腺癌女性中一些乳酸杆菌的数量减少，而它们具有一些有益健康的作用，包括抗肿瘤作用。
  
• 2017年，美国克利夫兰医学中心的研究人员比较了57例乳腺浸润性癌患者和21例为美容目的而接受乳房手术的健康女性的乳腺组织发现，菌群总体多样性和细菌种类并没有发生重大变化。然而，乳腺癌患者中甲基杆菌属细菌的相对丰度显著下降，这与2014年美国加州约翰韦恩癌症研究所的研究结果似乎不太一致。乳腺癌患者尿液菌群差异明显，其特征是棒状杆菌属、葡萄球菌属、放线菌属和丙酸杆菌科细菌水平升高，而乳酸杆菌属的水平降低。如果这一结果能够在大型队列研究中得到证实，它将有助于确定远离乳腺组织的可能的菌群失调部位，作为乳腺癌的非侵入性生物标志物。
  
• 2017年，美国梅奥诊所的研究人员分析了668个乳腺肿瘤组织和72个癌旁正常组织的乳腺菌群。乳腺组朱中最常见的细菌门是变形菌门、放线菌门和厚壁菌门，其中变形菌门在肿瘤样本中明显增加，而放线菌门在癌旁正常组织中明显增加。偶发分枝杆菌（Mycobacterium fortuitum）和草分枝杆菌（Mycobacterium phlei）是肿瘤组织中普遍存在的两个细菌物种。
  
• 2018年，美国宾夕法尼亚大学的研究人员调查了四种主要类型的乳腺癌（雌激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阳性、三阳和三阴乳腺癌）患者的乳腺微生物多样性，发现每种乳腺癌类型都有自己独特的细菌特征。三阴和三阳乳腺癌患者表现出不同于雌激素受体阳性和人表皮生长因子受体2阳性乳腺癌患者的细菌模式。其中，最常见的是变形菌门，其次是厚壁菌门；在所有四种类型的乳腺癌中均检测到动弯杆菌属细菌（Mobiluncus）。

微生物影响乳腺癌的可能机制

比菌群组成改变更重要的癌症风险和促进因素是其功能的变化。人们提出了多种可能的机制来解释微生物对乳腺癌的影响。

调节慢性炎症和免疫

微生物可能通过诱导慢性炎症、改变宿主细胞增殖和死亡的平衡、触发不受控制的先天和适应性免疫反应，来促进恶性肿瘤的发生。乳腺风险的增加与慢性、持续性炎症的存在有关。例如，乳腺癌炎症相关的一种机制是环氧合酶2 及其催化产物前列腺素E2的增加，导致脂肪组织芳香化酶表达增加以及雄激素前体向雌激素的转化增加。因此，使用一些非甾体类抗炎药可以降低雌激素受体阳性乳腺癌的发生率或复发风险。

黏膜分泌型IgA是一种潜在的炎症生物标志物，它通过识别和调节肠道菌群的组成来维持黏膜屏障的完整性，从而减轻宿主的先天免疫反应。乳腺癌与黏膜分泌型IgA之间的联系已被证实。这种宿主机制限制了肠道抗原进入身体循环，限制了潜在危险细菌的入侵。此外，菌群本身通过维持上皮细胞的更新、分泌黏液和竞争资源来形成一个功能性的保护屏障，从而抑制病原体的生长。

某些特定的微生物也可能通过刺激宿主炎症反应来维持健康的乳腺组织。例如，健康女性乳腺组织中存在的特定细菌矢野鞘氨醇单胞菌（S. yanoikuyae）的丰度在乳腺肿瘤组织中显著降低，这可能导致细菌依赖性的免疫细胞刺激减少，为乳腺癌的发生创造了一个相对宽松的环境。

一些研究显示，在癌症发生时，微生物群在调节特定免疫过程中发挥作用。例如，乳球菌属细菌可能通过维持自然杀伤细胞的细胞毒性来调节细胞免疫，而乳酸乳球菌可以激活与肿瘤生长相关的重要细胞，增强细胞免疫。

基因组稳定性和DNA损伤

虽然DNA损伤本身可能不足以促进癌症的发生，但是双链断裂是基因毒素、活性氧和电离辐射造成的最有害的DNA损伤类型。加拿大的研究人员研究了从乳腺癌患者癌旁正常组织中分离的所有细菌诱导DNA双链断裂的能力，它们发现，分离的一些大肠杆菌和一株表皮葡萄球菌可以通过产生一种能够导致基因组不稳定的毒素colibactin，来表现出这种能力。

代谢功能

乳腺癌患者的菌群也表现出代谢功能的差异，主要涉及激素代谢（雌激素和孕酮）、半胱氨酸和蛋氨酸代谢、糖基转移酶、脂肪酸生物合成和代谢、C5-支链二元酸代谢。

许多乳腺癌相关的微生物具有β-葡萄糖醛酸酶活性，会阻碍雌激素与其它化合物的结合而失活，使得大量具有生物活性的雌激素存留在体内。这一细菌群体的紊乱会影响机体雌激素及其代谢物的水平。与正常乳腺组织相比，雌激素受体阳性乳腺癌患者的乳腺肿瘤组织中含有更高水平的雌激素代谢物，部分可归因于胞内分泌信号的改变。乳腺癌存活者的乳头抽吸液中也存在β-葡萄糖醛酸酶活性。许多具有β-葡萄糖醛酸酶活性的细菌主要来自于柔嫩梭菌簇和球形梭菌簇，它们都属于厚壁菌门。变形菌门的埃希氏菌属和志贺氏菌属细菌，也具有β-葡萄糖醛酸酶活性。

β-葡萄糖醛酸酶在一些内分泌干扰物（比如双酚A）的去结合作用中也发挥重要作用，从而增加了它们在机体内的停留时间。一些内分泌干扰物具有类似雌激素的作用，它们也会导致肠道菌群及其产生的代谢物的改变，这可能与炎症的增加有关。

结论

迄今为止，人们已经在一定程度上探索了肠道菌群和乳腺菌群与乳腺癌之间的关系。虽然宿主菌群在乳腺癌的发生中的确切作用还需要进一步的探索，但目前可获得的大多数数据表明，乳腺和/或肠道微环境中存在的某些特定微生物在乳腺癌的发生中发挥着重要作用。肠道和乳腺菌群为维持乳腺健康提供了重要信息，也对于未来开发新的乳腺癌风险评估、预防和治疗方法具有重要意义。

除此之外，也有研究开始发现肠道菌群是乳腺癌转移的重要参与者，很多研究也开始关注益生菌在乳腺癌治疗中的作用，接下来我们将继续探讨。

图片均来自网络