洪秀全没料到，事情转变得那么快，诛杀杨秀清竟然会引发韦昌辉叛乱，以及石达开出走。
洪秀全知道，再不进行大刀阔斧的改革，自己迟早玩完。于是乎，他大致在五个方面进行了改革：（1）重用石达开，并封自己的长兄、次兄为“安王”、“福王”。在出了杨秀清以及韦昌辉那两件闹心事后，洪秀全终于明白石达开的重要性，但同时也给他提了个醒——没有绝对的好人！谁知道石达开后来会不会变？所以，派自己身边人去监视，总能起到点作用；
（2）高度集权，取消军师负责制，自己兼任军师。
（3）恢复五军主将制。当年金田举旗时，正是这个良好的制度使得太平军能够在短时间内取得诸多大捷。但是，在五将之二冯云山、萧朝贵死后，五军实际上变成了杨秀清一人的地盘。这下好了，五军不复，辉煌也渐散。洪秀全企图以恢复当年的制度，来挽救现在的败局。
于是， 他任命金田老将蒙得恩为中军主将，其余四位则是后起之秀。
（4）积极与友军合作。其实，在19世纪中叶，清朝的地盘上同样有着一支起义队伍“捻军”。不过，二者并没形成统一战线，在杨、韦事件后，洪秀全不得不考虑联合友军来扩充兵源。
（5）重用洪仁。这位从香港辗转回京的族弟，接受过多年的基督教教育，洪秀全很是看好他。甚至，他还打破了永不封王的禁令。
事实上，洪秀全的这些做法虽称不上力挽狂澜，但确确实实挽救了处于危难之中的太平天国。
仅列举两项大捷：（1）1858年，江北大营被太平军攻陷，清军主将李续宾自杀。
（2）1860年，江南大营被太平军打垮。接着，江南提督张国梁、钦差大臣江宁、江苏巡抚徐有壬等败亡，就连洋枪队统帅华尔也被击毙。
可惜，洪秀全命不好，他遇到了曾国藩（湘军创始人）与李鸿章（淮军创始人）。而且清军此时已经和外国势力勾结在一起，随时准备合攻太平军。从1862年开始，胜利的天平就倒向了清军。
而在天京陷落前，主要有三个战场，分别是李鸿章领导的东线战场、英法介入的浙江战场，与最后的天京保卫战。
其实，太平军在初期占据很大的优势。就拿左宗棠入浙的兵力来说，李秀成、李世贤兄弟的兵力为二十余万，而清军只有三四万。这七八倍的差距，竟没被太平军利用起来。原因就是，李氏兄弟和洪秀全不和，以及外国势力的介入。
倘若太平军上层能同仇敌忾，想必战况也不至于此。
到了关头，也就是天京的东、南、西三面尽失时，李秀成曾劝洪秀全面对现实，放弃天京，迁都以保实力。
然而，这些话在洪秀全眼里那便是妥妥的不忠。因此，他将一切政务都将给洪仁，而不让李秀成插手。二人不和程度，可见一斑。
1864年6月1日，洪秀全与世长辞，还不到五十一岁。死前，他还说，“我要去天堂领天兵回来支援。”
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