医脉通特约通讯员前方报道，未经允许请勿转载。
导读：在8月23日武汉召开的CSE2019大会上，来自南方医科大学附属珠江医院内分泌代谢科的陈宏教授就“药物性高尿酸血症”为主题，进行了报告，小编整理如下。
陈宏教授
高尿酸血症（HUA）是因尿酸合成增加和（或）尿酸排泄减少所引起的一种嘌呤核苷酸代谢紊乱导致的代谢性疾病。国际上将HUA的诊断定义为：正常嘌呤饮食状态下，非同日2次空腹血尿酸水平：男性＞420μmol／L，女性＞360μmol／L，需要注意的是女性绝经期后，其尿酸诊断切点应该和男性一致。
药物性高尿酸血症的作用机制
药物主要通过两种方式导致尿酸增加，一方面导致尿酸排泄减少，另一方面则引起尿酸生成增加，有不少药物同时引起尿酸排泄减少和尿酸生成增加。
体内尿酸的代谢转运是非常复杂的，现在通过全基因组关联分析研究显示，大量与高尿酸血症和痛风相关的基因编码参与尿酸转运的蛋白，这个系统统称为尿酸转运体。部分蛋白的作用还不明确，其中参与尿酸重吸收的相关蛋白有GLUT9、URAT1、OAT4（有疑议）；参与尿酸排泄的蛋白有OAT1、OAT3、OAT10、MRP4、NPT1、NPT4、ABCG2等。下图为药物对肾的尿酸转运蛋白影响的示意图。
图1 药物对肾的尿酸转运蛋白影响示意图
利尿剂与HUA
利尿剂是继发性高尿酸血症的重要原因之一。使用利尿剂治疗几天后就可监测到血清尿酸升高，呈剂量依赖性，并在停用利尿剂几个月后尿酸可恢复到基线水平。
一项动物实验研究拟证实氢氯噻嗪可能加剧果糖饮食导致的代谢综合征，结果显示，果糖组可引起血清UA升高，氢氯噻嗪+果糖组可导致血清UA升高更显著；加用别嘌醇组可使血清UA水平降低。
髓袢利尿剂和噻嗪类利尿剂均可通过OAT1和OAT3转运体从血管侧进入近端肾小管细胞，可被认为是尿酸的竞争性底物；也可能通过抑制NPT4、MRP4增加尿酸浓度。氢氯噻嗪还可通过OAT4转运体增加尿酸吸收。
一项研究表明，测定药物对MRP4介导的尿酸排泄的影响试验中，不含试验药物的对照组尿酸转运率视为100%，应用呋塞米、氯噻嗪、氢氯噻嗪、苯溴马隆、丙磺舒、苯磺唑酮、水杨酸盐的转运率为都明显下降。
水杨酸类与HUA
陈宏教授提到：水杨酸对尿酸的影响是多方面的，一项水杨酸盐剂量对尿酸的影响研究发现，在小剂量阿司匹林第一周平均血清UA升高6.2%，平均UA清除率下降22.8%。随后两周内，随着阿司匹林的剂量增加，血清UA浓度和UA清除率反而逐渐下降到接近基线水平。
水杨酸盐与URAT 1相互作用的两种模式可以解释水杨酸盐的这种矛盾效应：水杨酸盐充当交换底物以促进尿酸盐的生成，因此在低剂量时吸附，高剂量时抑制尿酸盐再吸收。此外，水杨酸盐可能通过与OAT 1和OAT 3相互作用而导致HUA。极低剂量下水杨酸盐也能够抑制MRP4介导的尿酸盐转运。
果糖与HUA
果糖是一种单糖，与葡萄糖是同分异构体。果糖代谢途径中关键酶果糖激酶无负性反馈调节的抑制，进入细胞内的所有果糖将迅速被磷酸化，导致细胞内磷酸化减弱和ATP耗竭，使AMP增多，ATP耗竭将增加嘌呤代谢酶的活性，加速核苷酸的合成，导致细胞内尿酸升高和HUA。果糖还可通过GLUT9转运体促进尿酸的再吸收。
多项研究表明，无论单次摄入（口服或静滴）大量或长期较多量消耗果糖均可导致血尿酸升高。采用别嘌醇可以有效降低尿酸。一项随机对照试验中给74名成年男性每天服用200g果糖，为期2周，试验组同时加用别嘌呤醇，对照组不加别嘌呤醇。结果显示对照组服用果糖后尿酸升高，试验组加用别嘌醇后可使尿酸降低。多项研究表明，无论单次摄入（口服或静滴）大量或长期较多量消耗果糖均可导致血尿酸升高。
维生素与HUA
维生素C：目前维生素C和尿酸的关系还不太清楚。哈佛大学公共卫生学院的一项大型前瞻性研究显示维生素C摄入与HUA具有相关性。补充剂维生素C摄入量与HUA存在类似的反向关联（P值趋势＜0.001）。
当维生素C摄入量在500-999mg/d时，尿酸水平处于最低值，而更大剂量的摄入量将不会进一步增加获益。有研究显示大剂量（＞3g/d）使用时，可使尿中草酸盐的含量增加10倍以上，敏感者可引起HUA。
烟酸：即维生素B3，是人体必需维生素之一。有研究显示烟酸可降低尿酸的排泄量，使血尿酸升高14%，并加重已有的痛风。服用3-6g烟酸的受试者中，HUA占41%-78%。烟酸在治疗剂量下也可能使尿酸升高。
烟酸及其酰胺衍生物吲哚胺，可能会增加嘌呤的生物合成速率。烟酸通过对URAT 1转运体对尿酸起反离子作用，从而增加尿酸在肾脏中的再吸收。OAT 10介导的尿酸摄取可通过与烟酸盐的交换而增加。
烟酸既增加尿酸的产生，也降低其清除率，引起HUA。但对尿酸升高的影响呈剂量依赖性。烟酸缓释制剂可避免短时间内大量药物被吸收所造成的高血药浓度，减少剂量依赖的药物不良反应发生。
抗结核药与HUA
吡嗪酰胺：是短程抗结核治疗的核心药物之一，在菌体内转化为吡嗪酸而发挥抗菌作用。吡嗪酸可与尿酸竞争有机酸排泄通道，URAT 1的反式刺激作用或干扰OAT10减少尿酸排泄，导致血尿酸浓度增加。
乙胺丁醇：是人工合成的化合物，对几乎所有类型的结核分支杆菌均有高度抗菌活性。其50%以原形从尿液中排出，和尿酸竞争性排泄，可诱发HUA。
左旋多巴与HUA
左旋多巴是多巴胺递质的前体物质，属于抗帕金森药物，其进入人体后可代谢成高香草酸和香草酸。这两种物质会与尿酸竞争排泄路径，使尿酸的排泄量减少，从而引起HUA。
含乙醇的药物与HUA
乙醇对尿酸的产生和消除均有影响。
乙醇的高热量可诱导肥胖，一些啤酒中的鸟嘌呤在肠道细菌的作用下可生成尿酸。过多饮酒加速ATP在肝脏的水解，ATP经水解酶形成AMP，AMP经脱氨酶形成次黄嘌呤核苷酸，再转化为次黄嘌呤、黄嘌呤，最终代谢生成尿酸。
乙醇可诱发糖原异生障碍，导致血清中酮体和乳酸积聚，二者均可竞争性抑制尿酸在近端肾小管的排泄。乙醇可能引起机体脱水，从而加重血尿酸浓度的升高。
降糖药与HUA
二甲双胍：体内代谢过程中可能产生乳酸积聚，乳酸能抑制肾近曲小管的尿酸分泌，导致尿酸排出减少，引起HUA。不过其发生率很低。
磺脲类/格列奈类：主要经肝脏排泄，对尿酸影响较小。反之，经肾脏排泄的药物对尿酸的影响相对会大一点。
胰岛素：短效胰岛素、长效胰岛素。参与体内代谢促进嘌呤合成，增加尿酸的重吸收，升高尿酸。胰岛素抵抗及高胰岛素血症可增加高尿酸血症的发生。
细胞毒性药物和糖皮质激素与HUA
细胞毒性化疗药物和糖皮质激素用于治疗血液系统恶性肿瘤（如白血病、淋巴瘤等）时，可使细胞死亡数量急剧增高，嘌呤降解增加，引起尿酸贮积，诱发HUA。
细胞毒性药物可诱发肿瘤溶解综合征（tumor lysis syndrome，TLS）。TSL是血液肿瘤科的急症，由于大量肿瘤细胞溶解并释放过多的钾、磷酸盐和尿酸进入循环所致。细胞毒性药物引起的HUA是最严重的药物性高尿酸血症。通常在细胞毒性药物治疗后48-72小时出现。TSL一般发生于细胞毒性药物治疗后，致死率约20%-50%。少数TSL也可能发生在使用地塞米松、唑来膦酸、沙利度胺和新型化疗药（包括硼替佐米、利妥昔单抗）等治疗后。
免疫抑制药与HUA
研究发现，器官移植受者高尿酸血症发生率为5%-84%，痛风发生率为1.7%-28%。免疫抑制剂药物和HUA有关。
环孢素：是一种强效的免疫抑制剂，作用于淋巴细胞。环孢素可通过与肾小管细胞胞浆中的钙离子结合蛋白结合，诱导肾皮质线粒体的脂质过氧化，降低细胞Na^+-K^+-ATP酶活性机制，直接产生肾毒性，使肾组织损伤，影响血尿酸的分泌和排泄。
他克莫司：是从链霉菌属中分离的发酵产物，为一种强力的新型免疫抑制剂，对细胞性和体液性排斥均有作用，其免疫抑制效果明显强于环孢素。他克莫司可以引起剂量依赖的入球小动脉收缩，导致高危患者发生HUA和肾损伤。
胰酶制剂和β受体阻滞剂与HUA
胰酶：是从新鲜的动物胰脏中提取的多种酶的混合物，主要是胰脂肪酶、胰蛋白酶和胰淀粉酶，其中含有大量的嘌呤成分。长期大剂量使用该类药物，可引起HUA。
β受体阻滞剂：可使肾血流量及肾小球的滤过率降低，尤其在与利尿剂联用时，可减少尿酸的排泄量，引起HUA。
肌苷与HUA
肌苷是次黄嘌呤核苷，为嘌呤代谢的中间产物，在体内可分解出大量的尿酸，从而引起HUA。
药物引起的HUA治疗措施
药物引起的血尿酸升高一般不需要特殊处理，注意生活方式的改变。饮食以低嘌呤食物为主，多饮水，每日饮水量保证尿量在每天1500ml以上，最好在每天2000ml以上。
对于高血压患者应用利尿剂后产生的HUA，可考虑联用氯沙坦。
经过上述处理后血尿酸仍持续上升，建议停用可疑药物。对于已有HUA和痛风的患者，应尽量避免选用可引起血尿酸升高的药物。