肺癌目前仍然是一個重大的公共衛生問題，每年造成160多萬人死亡，是全世界癌症相關死亡的主要原因。EGFR （表皮生長因子受體）是肺癌中最常見的基因變異，對特定的酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）具有潛在敏感性。EGFR-TKIs的誕生和運用顯著改善了肺癌患者的預後。
然而，由於 EGFR-TKIs 易產生獲得性耐藥，目前的研究方向除了開發克服耐藥的新一代EGFR抑制劑外，主要就是集中在可能提高EGFR-TKIs長期療效的治療組合上，包括添加抗血管生成藥、免疫檢查點抑制劑和二磷酸腺苷核糖多聚酶（PARP）抑制劑等。
二甲雙胍作為臨床應用最廣泛的降糖藥，也有越來越多的研究證實其具有降血脂、抗衰老、延長壽命、抗癌的效用，進而被冠上了「神藥」的稱號。自2005年以來，有關二甲雙胍抗癌作用的數據不斷增加，研究表明，二甲雙胍的使用能降低胰腺癌、肺癌等風險 [1]。儘管確切的作用機制尚不清楚，但據報道二甲雙胍最有效的抗腫瘤作用是通過激活LKB1-AMPK信號通路，負向調節哺乳動物雷帕黴素靶蛋白（mammalian target ofrapamycin, mTOR）的活性,，從而抑制腫瘤細胞增殖。
9月5日，來自墨西哥國家癌症研究所等機構的科學家在 JAMA Oncology 上報道了第一項評估二甲雙胍與EGFR-TKIs聯合治療EGFR突變晚期非小細胞肺癌的前瞻性Ⅱ期試驗結果。數據顯示聯合療法能顯著改善患者無進展生存期（PFS），而中位總生存期（OS）更是近乎翻倍 [2]。
圖片來源：JAMA Oncology
這項開放、隨機、前瞻性Ⅱ期試驗於2016年3月31日至2017年12月31日期間在墨西哥國家癌症研究進行，共招募了139例（平均年齡59.4歲；65.5%女性）伴有激活性EGFR突變的18歲及以上IIIB/IV期肺腺癌患者，隨機分配到EGFR-TKIs組（n=70）和實驗組（n=69）。EGFR-TKIs組的患者根據醫生的偏好，按標準劑量接受厄洛替尼、阿法替尼或吉非替尼治療。實驗組患者接受EGFR-TKIs聯合二甲雙胍（500 mg，每日2次）治療，兩種藥物同時給藥，直到出現不可耐受的不良事件或撤銷同意為止。研究的主要終點是接受治療患者的PFS。次要終點包括客觀應答率（ORR）、總生存期（OS）和安全性。
結果顯示，EGFR-TKIs+二甲雙胍治療組患者的中位PFS較單獨使用EGFR-TKIs顯著延長（13.1 vs 9.9個月, HR, 0.60; 95% CI, 0.40–0.94;P = 0.03），並且，EGFR-TKIs+二甲雙胍患者的疾病進展風險比EGFR-TKIs組降低了40%。
EGFR-TKIs+二甲雙胍與單獨EGFR-TKIs治療的PFS對比。圖片來源：JAMA Oncology
此外，EGFR-TKIs+二甲雙胍組患者的ORR為71.0%（49/69），單獨接受EGFR-TKIs治療組為54.3%（38/70）。事實上，在EGFR-TKIs中添加二甲雙胍能降低對 EGFR-TKIs 無應答的風險（ORR, 0.48; 95% CI, 0.24–0.97;P=0.04）。
EGFR-TKIs+二甲雙胍與單獨EGFR-TKIs治療的ORR對比。圖片來源：JAMA Oncology
科學家們還探討了二甲雙胍與EGFR-TKIs聯合治療對OS的影響。他們發現，與單獨使用EGFR-TKIs治療組相比， EGFR-TKIs+二甲雙胍組患者的中位OS延長了近一倍（17.5 vs 31.7個月）。
EGFR-TKIs+二甲雙胍與單獨EGFR-TKIs治療的OS對比。圖片來源：JAMA Oncology
最後，研究還評估了所有參與者中的不良事件的頻率和嚴重程度。總體上，接受 EGFR-TKIs+二甲雙胍治療的患者與接受EGFR-TKIs治療的患者不良反應相似。
總結來說，該研究表明，與單獨接受EGFR-TKIs治療的患者相比，接受EGFR-TKIs+二甲雙胍治療患者的PFS和ORR明顯改善，中位OS更是顯著延長，而不良事件並沒有明顯增加。這證明二甲雙胍作為肺癌的聯合治療藥物對提高臨床療效是有價值的。這一結果也為設計更大的Ⅲ期研究鋪平了道路。