想實現治癒，局部晚期非小細胞肺癌一定要看這三個問題

目前局部晚期，即不可手術的III期非小細胞肺癌的標準治療方案是同步放化療，完成放化療後如果疾病不進展則繼以12個月的度伐利尤單抗（I藥，商品名英非凡）鞏固治療。

但臨床實踐中上述治療方案仍然有三大問題：

1、我國局部晚期患者實際上只有20%-25%接受同步放化療治療。

2、同步放化療後有約30%的患者會出現疾病進展，無法接受度伐利尤單抗鞏固治療。

3、我國EGFR突變患者比例高，這些患者接受免疫治療獲益不明確。

針對這三大問題，有沒有相關研究尋求解決方案呢？

度伐利尤單抗鞏固治療，3年生存率57%

PACIFIC研究證實了免疫治療在局部晚期非小細胞肺癌治療中起到重要作用。

PACIFIC研究是一項Ⅲ期、隨機、雙盲、安慰劑對照的國際多中心臨床研究，入組了713例局部晚期非小細胞肺癌患者，這些患者均為同步放化療後疾病未出現進展。

入組患者隨機2：1分別接受度伐利尤單抗（PD-L1單抗）鞏固治療12個月或安慰劑治療。結果度伐利尤單抗顯著延長了患者的總生存期。

安全性分析顯示，度伐利尤單抗鞏固治療未觀察到預期以外的毒性，免疫相關毒性發生率較低，肺炎和放射性肺炎的發生率沒有顯著增加。

基於PACIFIC研究結果，度伐利尤單抗已被美國、歐盟、日本以及我國批准用於不可手術的III期非小細胞肺癌同步放化療獲益後的鞏固治療。

局部晚期非小細胞肺癌治療的三大問題

雖然度伐利尤單抗已經作為局部晚期非小細胞肺癌標準用藥，但臨床實踐中仍然有三大問題：

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問題一

我國局部晚期患者實際上只有20%-25%接受同步放化療治療，那意味著75%-80%的患者不適用於PACIFIC研究的治療方案。

雖然現有研究已經證實同步放化療的生存獲益大於序貫放化療（一般先化療再放療），但因為顧慮不良反應等原因，很多患者依然是接受序貫放化療。

而PACIFIC研究並不包括接受序貫放化療的患者，因此序貫放化療獲益後繼以PD-1/PD-L1單抗鞏固治療能否延長患者總生存期依然是個未知數。

目前我國基石藥業已開展一項名為Gemstone-301的III期臨床研究，評估同步放化療或序貫放化療獲益後繼以CS1001鞏固治療的療效和安全性，CS1001是我國基石藥業自主研發的PD-L1單抗。

這項研究主要招募中國患者，大約需要2年時間才能有初步結果，如果研究結果是積極的，那麼接受序貫放化療的患者也能通過PD-L1單抗鞏固治療獲得更大的生存獲益。

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問題二

無論PACIFIC研究還是Gemstone-301研究均招募放化療後疾病未有進展的患者，然而即使療效更好的同步放化療依然有約30%的患者出現疾病進展，這部分患者是無法接受PD-1/PD-L1單抗鞏固治療的，那麼能否將PD-1/PD-L1單抗與放化療同時使用，使更多患者獲益呢？

DETERRED研究是一項II期臨床研究，評估同步放化療中加入阿替利珠單抗（T藥，商品名泰聖奇）並繼以阿替利珠單抗12個月鞏固治療的安全性和療效。研究分為兩組：

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組1：

10例患者，先放療和低劑量CP化療（卡鉑+紫杉醇）同步，之後全劑量CP化療+阿替利珠單抗2療程，之後繼續阿替利珠單抗鞏固治療12個月。

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組2：

30例患者，同步放化療（CP化療）同時加入阿替利珠單抗，之後之後全劑量CP化療+阿替利珠單抗2療程，之後繼續阿替利珠單抗鞏固治療12個月。

研究結果顯示同步放化療加入阿替利珠單抗（PD-L1單抗）不良反應發生率與歷史數據相比並沒有顯著增加。

組1/組2的3級及以上的總不良反應發生率分別為80％/ 80％；3級及以上的免疫相關不良反應發生率分別為30％/ 20％；2級及以上的肺炎發生率分別為10％/ 16％。

療效方面組1的中位無進展生存期為18.6個月，中位總生存期為22.8個月。組2的中位無進展生存期為13.2個月，中位總生存期未達到。PD-L1表達狀態與復發無關。

NICOLAS研究是一項II期臨床研究，評估同步放化療加入納武利尤單抗（O藥，商品名歐狄沃）並繼以納武利尤單抗鞏固治療的療效和安全性。

研究結果顯示最常見的不良反應為貧血、疲勞和肺炎，沒有觀察到意料之外的不良反應。療效方面1年無進展生存率為50%。

一項I期臨床研究評估同步放化療（CP化療）加入帕博利珠單抗（K藥，商品名可瑞達）的安全性和療效，研究分為5個隊列：

隊列1 全劑量（200mg，每3周一次）帕博利珠單抗，在同步放化療後2-6周使用。

隊列2 低劑量（100mg，每3周一次）帕博利珠單抗，在同步放化療第29天開始使用。

隊列3 全劑量帕博利珠單抗，在同步放化療第29天開始使用。

隊列4 低劑量帕博利珠單抗，在同步放化療第1天開始使用。

隊列5 全劑量帕博利珠單抗，在同步放化療第1天開始使用。

研究結果顯示，所有隊列均沒有觀察到劑量限制性毒性，這個研究的劑量限制性毒性定義為帕博利珠單抗（PD-1單抗）的第一療程沒有出現≥4級肺炎。

隊列5出現1例5級肺炎（死亡）。1例患者出現3級肺炎。除肺炎（10%）外，最常見的≥3級治療相關不良反應為淋巴細胞減少（24％），呼吸困難（10％）和中性粒細胞減少（10％）。4例患者（18％）發生了與免疫相關的≥3級不良反應。

療效方面，在接受至少一劑帕博利珠單抗治療的所有21例患者中，中位無進展生存期為18.7個月，其中6個月和12個月的無進展生存率分別為81.0％和69.7％。

在接受至少兩劑帕博利珠單抗治療的19例患者中，觀察到部分緩解14例（74％），完全緩解3例（16％），疾病穩定1例（5％）。

這些患者的中位無進展生存期為21.0個月，其中6個月和12個月的無進展生存率分別為84.2％和78.2％。沒有觀察到PD-L1狀態與無進展生存之間的關聯。

現有的臨床研究顯示同步放化療同時加入PD-1/PD-L1單抗是可以耐受的，能否提高療效則仍需大規模的對照研究驗證。

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問題三

PCIFIC研究納入了EGFR/ALK陽性患者，但亞組分析顯示EGFR突變患者接受度伐利尤單抗鞏固治療的獲益不明確，基於此Gemstone-301研究明確排除了EGFR突變患者。

然而我國非小細胞肺癌患者中EGFR突變比例非常高，尤其是腺癌患者接近1半是EGFR突變，那局部晚期EGFR突變患者同步放化療能否聯合靶向治療呢？

一項II期臨床研究評估了吉非替尼誘導治療+同步放化療的療效和安全性，研究納入21例局部晚期EGFR突變非小細胞肺癌患者，患者都沒有T790M突變、活動性肺炎及上腔靜脈綜合症。

患者先接受8周EGFR靶向藥吉非替尼的誘導治療，如果疾病沒有進展也耐受不良反應則進入同步放化療階段，化療方案為順鉑+多西他賽，放療劑量為60Gy，分30次完成。

結果吉非替尼誘導治療階段有3例患者終止治療，包括1例疾病進展，1例肝損傷，1例希望接受質子治療。17例患者接受同步放化療，16例完成治療，1例因放射性肺炎終止治療。

經過47.5個月的隨訪，患者的1年和2年無進展生存率分別是58.1%和36.9%，2年總生存率為90%。

不良反應方面，誘導治療階段與吉非替尼不良反應類似，嚴重的不良反應是肝損傷造成的肝功能異常，這是吉非替尼較多見的嚴重不良反應。

同步放化療階段最常見的嚴重不良反應為白細胞減少和中性粒細胞減少，≥3級發生率分別為77%和65%。放射性肺炎的發生率為82%，但都是輕度的，沒有≥3級嚴重病例。

總的來說不管是靶向藥誘導治療階段還是同步放化療階段，不良反應與先前的研究差異不大。

目前日本正在進行一項吉非替尼聯合胸部放療治療EGFR突變的局部晚期非小細胞肺癌的單臂II期臨床研究（WJOG6911L），吉非替尼治療將持續2年。

靶向治療有可能提高同步放化療的療效，但靶向藥治療與胸部放療同步的安全性仍需要驗證。

結語

PACIFIC研究改變了局部晚期非小細胞肺癌的治療局面，使一部分患者獲得了更大的治癒可能。然而在臨床實踐中適合PACIFIC研究的治療方案人群有限。通過免疫治療和靶向治療與同步/序貫放化療的結合有望擴大獲益人群，為局部晚期患者帶來更多治癒希望。