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市場篇
從輝瑞和 GSK 看品種驅動路徑，且重磅品種都具備DT 和 ET 特點
疫苗行業無論從全球市場還是公司角度都是品種驅動型，根據各公司財報數據，2018 年前五大品種(按商品名算)占了全球疫苗市場的近30%、前十大品種占全球市場的 37.68%;幾乎所有的「重磅炸 彈」都來自GPSM四大巨頭(葛蘭素史克、輝瑞、賽諾菲巴斯德和默克/默沙東)，而擁有重磅品種越 多或單品種規模越大的企業其復合增速也越快。由於疫苗技術代際的大跨越需要多學科的發展和支 持，一般需要 30-40年左右的時間完成積累，同一品類疫苗的再次創新和技術升級需要 10-15年的時 間(見技術篇的分析)，因此疫苗市場的競爭格局相對穩定，而且新的重磅炸彈都是從技術和工藝 積累頗深的企業里孕育而生。
從 GPSM 四大巨頭近十年疫苗業務增速看，GSK 的持續增速最高 2007-2018 年復合增速為 10.36%，輝 瑞 2010-2018年的復合增速為 7.54%，而默克和賽諾菲巴斯德 2007-2018 年復合增速分別為 4.30%和 3.78%。輝瑞疫苗業務的增長主要來自2009年收購惠氏獲得的 PCV13(13 價肺炎球菌結合疫苗)，而 B 型腦膜炎疫苗、森林腦炎疫苗，以及從百特收購的 C 型腦膜炎疫苗和從 GSK 收購的兩種 ACWY 四 價腦膜炎疫苗都增長較慢。雖然 GSK 缺乏如 PCV13、HPV4/9 這樣的超級重磅品種，但是 GSK 在大部 分品類都上市了具備一定競爭優勢的品種，如甲/B肝疫苗、百白破多聯疫苗、腦膜炎疫苗、麻腮風&水痘疫苗、帶狀皰疹病毒疫苗等，多品種的技術工藝儲備以及佐劑的領先優勢，造就了 GSK 疫苗 業務的持續高增長。
什麼樣的品種才會成為「重磅炸彈」甚至超級重磅品種?疫苗品種規模的大小具有 DT 和 ET 的特點， 即 Disease Talks & Effectiveness Talks，發病率決定了賽道的寬度，效果(技術和工藝)決定了賽道的 高度。發病率越高且疾病進展危害越大的疾病其疫苗市場規模也越大，尤其是人體常見的寄生菌或 病毒只有在免疫力低下時發病，如肺炎球菌、流感病毒、人乳頭瘤病毒、帶狀皰疹病毒等，對於該 類疾病的預防需求也越迫切。未來將會有更多的重磅疫苗來自病毒感染類疾病，因為 20 世紀初已經 解決了細菌的分離、培養和疫苗製備，病毒的分離培養和疫苗製備技術在 20 世紀 60 年代逐漸成熟，70年代出現了基因工程技術，更多的病毒疫苗需要藉助基因工程技術和優良的佐劑，因此未來病毒 疫苗會誕生大批「重磅炸彈」。賽道高度的決定因素是技術、工藝的穩定性和有效性，這既是疫苗 產業的命門，也是決定是否可以長期在市場存續的關鍵，如 1999 年退市的輪狀病毒疫苗RotaShield和在歐洲退市的六聯苗 Hexavac，抑或是無法在美國獲批的 Infanrix Hexa 以及預防效果不夠好被同類 競品替代的帶狀皰疹疫苗 Zostavax，都是因為安全性或有效性出現問題而淡出市場。即使是發病率高 的疾病，製備出的疫苗保護率不能超過現有疫苗或保護率提升不明顯，都不能成為真正的重磅品種。 正因各疾病發病特點的差異，決定了疫苗市場的結構趨於「積木式」，而工藝和技術的積累又具有連 續性因而大品種只會從積累深厚的企業中誕生。
從全球前十大疫苗品種的歷史銷售額看，重磅品種都具有上市時的起步銷售額較大(起步都在 2 億 美金以上)、年均復合增速在 7%-10%的特點。排名前十的疫苗具有另一個特點，即部分以消滅傳染 病為訴求的臨床剛需品種，如麻腮風水痘疫苗、百白破疫苗、AC 群腦膜炎疫苗，逐漸被以預防疾病 或改善生存質量為目的的消費型疫苗超越，如 HPV 疫苗、流感疫苗、帶狀皰疹疫苗，或是被技術突 破實現良好的疾病預防效果的疫苗超越，如 B 型腦膜炎疫苗、13 價肺炎球菌結合疫苗。
2030 年前後中國新型疫苗的市場規模測算
疫苗的消費屬性不同於藥品，大部分兒童疫苗在 6 歲以前即完成了接種(HPV 疫苗、流感疫苗除外)， 或者是在 60 歲之後完成接種後不存在再次接種的必要(如帶狀皰疹疫苗、肺炎球菌疫苗)，而一些 重磅藥品需要終生服藥，因此藥品對價格的敏感度會更高，隨著價格下降其滲透率會提升、產品生 命周期會延長。重磅疫苗不僅起始銷售額遠高於藥品，而且會在上市早期納入部分國家的計劃免疫 體系內，並得到如全球疫苗聯盟(GAVI)、世衛組織、美國免疫諮詢委員會(ACIP)的推薦，在 10-15 年內迅速達到銷售峰值，直至新一代的疫苗出現，其銷售額會快速回落，其產品的替代性較藥品更 加明顯。對於中國市場，由於地域和經濟水平的差異，加強了其價格敏感性，其滲透率的提升過程 會被延長，因此在 15年左右的時間中其現金流起始階段以「冪函數」的形式爬坡，而後保持一個相對 線性的增長過程。對於測算若干年後某疫苗市場規模最關鍵的變量為滲透率，而滲透率的決定因素 為是否納入計劃免疫範圍、疾病的危害性和疫苗的有效性。
對於卡介苗、脊灰、B肝、百白破、麻疹、風疹等常規疫苗在世界範圍內的接種覆蓋率(滲透率) 都較高達到了 70%-80%以上。2017 年東南亞國家輪狀病毒完成最後一劑接種的兒童僅占9%，接種 3 劑肺炎結合疫苗的兒童僅12%，因此新型疫苗在東南亞地區仍存在較大的增長潛力。
以美國成熟市場為例，幾乎所有兒童疫苗都納入了計劃免疫體系，除A肝、輪狀病毒和流感疫苗外， 其他疫苗的滲透率都超過了90%。因此借鑑全球平均水平和美國滲透率，可以 50%-60%作為中國新 型疫苗市場成熟的滲透率假設值。
參考美國成熟疫苗市場的滲透率以及全球常規疫苗的滲透率水平，我們給出如下假設以測算部分新型疫苗在中國的市場規模(具體假設數據見表格):
- 考慮到「技術篇」的結論一代疫苗的生命周期為10-15 年，以及中國疫苗市場的特殊性，假設一代新型疫苗在中國的生命周期至少為15 年;
- 存在部分人群未完成全程的疫苗接種，但我們以接種全程疫苗的劑數測算市場規模(PCV13除外);
- 部分疫苗尚未在國內上市，或國產疫苗仍未獲批，我們以進口疫苗中標價的70%作為國產疫苗的中標價測算市場規模。
根據上述測算，國內兒童&青少年中 HPV 疫苗將成為最大的品種之一，預計 2031 年達到 360 億，其 次為肺炎 13 價疫苗達到 114 億(見品種篇 13 價疫苗優越性超過 7 價等結合疫苗將會成為市場主流)、 DTaP 為基礎的四聯&五聯&六聯疫苗到 2030 年達到 76 億、EV71 疫苗達到 49 億、MCV4 超過 40 億，其 他疫苗市場規模在 30 億左右。
成人新型疫苗中帶狀皰疹將成為最大的品種2034 年達到 181 億、其次為肺炎球菌多糖疫苗 2030 年達到 42 億、HPV 疫苗 2031 年達到 28 億、四價流感疫苗 2032 年達到 24 億。
2016-2030 年兒童&青少年新型疫苗市場的復合增速為 21.34%、成人新型疫苗的復合增速為 28.04%。 若將狂犬病疫苗、Hib 疫苗、水痘疫苗、二價腦膜炎結合疫苗、三價流感疫苗等對應的 150 億左右市 場計入，則 2016-2030 年兒童&青少年疫苗市場的 CAGR 為 10.83%;若疊加成人疫苗市場，則 2016-2030年總體疫苗市場的 CAGR 為 12.16%。
技術篇
從 19 世紀末至 21 世紀初疫苗技術和品種的發展歷程看，20 世紀 70 年代以前疫苗的上市進程較慢， 30 年代以前認為只有減毒的細菌才能用於製造疫苗，雖然 50 年代解決了病毒的培養問題但毒種仍需 經過十餘年的減毒馴化過程疫苗上市依然很慢，70 年代解決了多糖和蛋白的純化工藝後，疫苗的品 種問世速度逐漸加快。19 世紀 80 年代-20 世紀 20 年代完成了細菌減毒傳代培養技術儲備、實現了細 菌滅活和減毒活疫苗的製備;30-60 年代完成病毒從動物體內至體外細胞培養的技術積累、實現了病 毒減毒活疫苗的工業化生產;60 年代超速離心和色譜層析技術的發展，使得 70 年代多糖組分疫苗和 蛋白組分疫苗相繼上市，這為多糖和蛋白結合技術的發展奠定了基礎;80 年代多糖-蛋白結合技術出 現，使得高純度的多糖免疫原性加強;70 年代 DNA 重組技術出現，80 年代開始大規模應用，並出現 了基因重組疫苗;70 年代組分疫苗的成熟，使得 80-90 年代無細胞的多聯疫苗成功問世;70 年代的 組分純化、80 年代蛋白結合技術的成熟，使得 21 世紀初出現多價的多糖-蛋白結合疫苗;80 年代基 因測序等對病毒基因序列的了解使得90 年代合成了病毒樣顆粒(VLP)，至 21 世紀初出現了多價 VLP 疫苗;另外測序技術的成熟使得反向疫苗學出現，21 世紀初通過反向疫苗學發現保護性抗原的疫苗 上市。
從疫苗相關技術發展過程看，一代技術的跨越需要30-40 年左右的時間，一代技術從逐漸成熟到疫苗 上市使用或產品/技術的再次升級需要 10-15 年。下一代的疫苗技術主要集中在病毒載體疫苗、核酸 疫苗和反向疫苗學技術。從 20 世紀 80 年代基因重組技術的應用及 1988 年 Taylor 提出非複製型病毒載 體的概念，這類技術的成熟應用(如腺病毒載體疫苗)預計在2028 年。核酸疫苗的概念起始於 1990 年，預計該技術的成熟應用在 2030 年之後。反向疫苗學技術成功應用及疫苗上市是在 2014 年，預計 藉助該技術研發出新的重磅疫苗會在 2024-2029年。
多聯多價疫苗在全球上市的時間集中在 2000 年左右，並在 2010 年左右完成了升級，考慮到麻腮風水 痘、DTaP 為基礎的五聯&六聯疫苗已經達到多聯的上限，同時 HPV、肺炎球菌疫苗的保護效果已經 非常良好。因此下次可升級的多聯或多價疫苗有限，更可能的創新趨勢為利用反向疫苗學找到其他 病原體的有效抗原組分，或者是在病毒載體和佐劑方面的創新提升現有疫苗的免疫效果，預計下一 批創新疫苗品種會在 2025-2030 年逐漸進入中國市場。對於現有的多聯多價進口疫苗，縱向看相關技 術到 2020 年已歷時 40 年發展相當成熟，我國民營企業涉足疫苗行業是在20 世紀 90 年代，這些企業 在 2005-2006年開始立項多糖結合或多聯疫苗的研發，通過技術引進及十多年的消化吸收和工藝摸 索，目前已經達到相對成熟水平，後續將處於一個成本持續下降的通道。此外，國際巨頭的產品都 是面向全球市場，而國內企業的產品基本面向大陸市場，因此從生產規模、價格和銷售能力三個方 面，國內企業均處於優勢地位。未來 5-10 年內中國市場更多是國內企業之間的競爭，屆時誰將勝出 占據大部分市場，除了比拼銷售網絡，就看之前十年里誰對於疫苗製造工藝中關鍵技術消化吸收再 創新的能力更強。
傳統疫苗製備工藝流程大致分為五大步驟，包括病原體或工程菌的培養、初步澄清和純化、疫苗抗 原的進一步純化、後加工處理、分裝凍乾等，其中最關鍵的環節為病原體的篩選和培養、載體蛋白 製備與結合、佐劑吸附。在傳統的疫苗生產工藝流程中，核心之一是病原體的篩選及規模化培養技 術，後續工藝主要影響抗原的免疫原性和回收量等方面(更多是質控的好壞)，如歷史上從病毒的 組織培養至減毒活疫苗的上市歷時 20 多年，後續病毒培養技術成熟後水痘病毒從第一次分離成功至 疫苗上市也用時 6 年。對應到如今反向疫苗學技術，則是病原體基因組序列的分析和預測，篩選最 合適的保護性抗原，這個過程也至少需要 2-5 年的時間。疫苗生產的另一類核心工藝是載體蛋白的選 擇、製備、與多糖分子的結合，以及佐劑對抗原的吸附，一方面這兩種技術直接影響了保護性抗原 的免疫原性(如是否能夠在嬰幼兒和免疫力低下人群使用)，另一方面也是國際巨頭差異化競爭設 置專利壁壘的環節。
疫苗株的篩選
滅活或減毒疫苗研製成功的關鍵為篩選原始分離傳代背景清楚、免疫原性強、交叉和中和能力廣， 且經歷若干代培養病原生物學和遺傳學特性都很穩定的疫苗候選疫苗株。對病毒或細菌的病原學、 感染、致病機制等深入研究是非常關鍵且基礎的，不同基因型、不同亞型、甚至同一亞型不同來源 的毒株或菌株，其抗原性和免疫原性可能存在差異，給疫苗毒株或菌株的選擇和確定提出了嚴峻的 挑戰，需對不同毒株或菌株的交叉保護水平進行系統的對比研究。我國於 2010 年 4 月發布了預防性 疫苗臨床前研究指導原則，該原則規定，對疫苗候選菌毒種應收集不同地區、不同時期、不同年齡 和性別、疾病不同症狀或嚴重程度、不同樣本採集方式或來源的至少10 個以上菌毒株進行生物學研 究和比較，分析其異同點。在建立原始菌毒種庫前應考慮選擇有代表性的 2-3 株菌毒種，用適宜的方 法進行毒株的純化，挑取遺傳穩定性與原始種子一致的毒株。同時進行三級種子批建立和工藝適應 性、免疫原性和免疫效果比較研究。分析在種子批建立傳代過程中不同菌毒種的遺傳穩定性、病毒 滴度及免疫原性資料;對不同菌毒種的交叉保護水平和能力進行比較研究，確定交叉保護範圍廣、 誘導免疫應答能力強的毒株。
輪狀病毒毒株的選擇過程是很好的例證，1981 年牛株輪狀病毒病毒疫苗在美國進行臨床試驗成功後， 但是在其他國家的臨床試驗以失敗告終，同樣在 1983、1990 年都重複了同樣的結局，主要原因是輪 狀病毒的流行株在世界各地有較大差異(且各亞型間基因同源性較低)，因此缺乏交叉免疫反應。 雖然 1998 年人-動物基因重配的技術出現，解決了交叉免疫反應的問題，相應疫苗 RotaShield 上市後 出現了嚴重的不良反應腸套疊，究其原因還是疫苗株選擇的問題，主要是猴株來源的輪狀病毒獨有 的生物學特性，因此自 RotaShield退市後，後續上市的疫苗再未選擇猴株來源的病毒。
細菌和病毒抗原的規模化培養及表達
對於細菌培養最關鍵的是如何選擇培養基和培養條件，根據不同收穫目的物質應設計合理的培養基 和培養條件，如製備的是菌體疫苗就必須考慮細菌菌體的產量;如製備是莢膜多糖疫苗，還必須考 慮莢膜的厚度即多糖的產量;如果製備類毒素疫苗，則需要考慮細菌外毒素的產量等。
對於病毒細胞培養基質一般影響的是病毒對基質的敏感性和複製量、疫苗生產成本、以及質控環節 的抗原純度。傳統的疫苗病毒製備技術中，大多數是利用動物體內擴增病毒的方法，已被規模化細 胞培養技術所替代。無論是活體動物或動物組織或細胞，傳統減毒方法是利用條件誘導致變的技術 路線，它的弊端是費時長、隨機性大、需要較長期觀察毒力返祖回復。目前細胞培養技術已經從使 用轉瓶、細胞工廠等貼壁細胞靜止培養，發展到利用生物技術反應器進行大規模培養。原代動物細 胞大多都採用轉瓶培養技術，傳代細胞能適應於轉瓶、細胞工廠、生物反應器等培養方法，二倍體 細胞主要以轉瓶、細胞工廠培養。
一般需要對細胞基質進行外源因子檢查、細胞致腫瘤實驗檢查、各代次無菌試驗檢查。病原體規模 化培養後，將目的產物如微生物本身或亞單位成分從培養物分離出來，並進一步純化，最終要使目 標成分純度達到 90%-95%以上。純化過程需去除宿主細胞的核酸、殘留的內毒素(如類脂 A 和多糖)、 宿主細胞蛋白(HCP)殘留，上述雜質的危險性在於引起機體過敏反應等。培養基中的牛血清蛋白 殘留量也是疫苗質控的一個重要指標。即使是作為很多疫苗製備金標準的二倍體細胞基質，尚無疫 苗中細胞殘餘 DNA 和 HCP 對人體有害的報道，但仍需提高疫苗中目標蛋白的純度。
細胞基質或表達系統與製備疫苗抗原的免疫原性和安全性有直接的關係，對於不同的企業和疫苗產 品需要尋找在免疫原性、工藝放大和純化難度及成本都最佳的體系才能製備更具競爭力的疫苗產品。 如由 CHO 細胞表達的B肝表面抗原(HBsAg)包含了前 S1、前 S2 和 S 蛋白三種抗原性最強的蛋白， 是重組B肝疫苗最佳表達體系之一，但其培養和生產成本相對較高。由釀酒酵母表達的 HBsAg 其抗 原性弱很多，而漢遜酵母表達的 HBsAg 在結構和功能方面非常接近 CHB 細胞表達的產物。釀酒酵母 與漢遜酵母各自的糖基化位點、糖鏈的組成及長度不同，一般糖基化超過總分子量的 10%會影響 HBsAg 的抗原性。Tregnaghi研究比較了 GSK 用釀酒酵母表達的B肝疫苗 Engerix B 和賽諾菲巴斯德用 漢遜酵母表達的B肝疫苗的免疫原性，發現雖然兩者的抗體轉陽率近似，但漢遜酵母表達的 HepB 抗 原在 10-45 歲人群中能產生更高滴度的 HepB 抗體(高 1.8-4.1倍)，更高的抗體滴度也意味著免疫持 久性更強(保持 15 年以上)。2000 年上市的第一支六聯疫苗Hexavac 由賽諾菲巴斯德和默克合作生 產，就是因為HepB 相應抗體不能提供長期免疫保護(用釀酒酵母表達HBsAg)，而且2 歲兒童在 接種後的兩天內死亡率有升高趨勢，因此於2005 年在歐洲撤回。2012 年賽諾菲巴斯德的新款六聯疫 苗Hexaxim 便採用了漢遜酵母表達HBsAg，該疫苗將HBsAg 抗原含量提高了10ug/劑避免了HepB 長期免疫答應不足的問題。
反向疫苗學技術
20 世紀 70 年代以前為傳統疫苗發展時期，此後為新型疫苗發展時期。傳統疫苗依據所含抗原的特點 分為減毒活疫苗、滅活疫苗、用病原微生物某些成分製成的亞單位疫苗和幾種疫苗混合在一起使用 的聯合疫苗。這類疫苗的研發是按照巴斯德提出的原則進行的，基本程序是:病原體的分離培養， 在培養基或細胞或動物組織中進行增殖培養，收集粗抗原或細胞懸液，然後進行純化或滅活，最後 進行體外、體內免疫原性試驗，以及安全性和有效性試驗。20 世紀幾乎所有的疫苗都是應用這種技 術路線製成的(除了 1986 年默克的B肝重組疫苗)。但傳統疫苗生產原則存在一些局限:不是所有 的病原體都可以培養(或生長條件要求非常苛刻);傳統技術只易鑑定出那些含量豐富的抗原，而 有的病原體表達極微量的保護性抗原，甚至有的病原體其保護性抗原只在感染後的體內表達;傳統 疫苗研發周期較長，往往需要數年或十幾年。
疫苗研製技術的分水嶺即 20 世紀 70 年代重組 DNA 技術和分子免疫學的發展，其加速了抗原的分離 與鑑定、致病微生物的修飾與改造。新型疫苗以基因工程疫苗為主體，基因工程表達的抗原產量大、 純度高、免疫原性與天然相近，避免了完整病原體進入體內後引起副作用，還可以用於難以培養或 有潛在致癌性的病原體。基因工程疫苗中保護性抗原基因的選擇最為關鍵，其次是表達系統的選擇 和佐劑對免疫原性的強化。但基因工程疫苗製備成本相對較高，免疫原性一般較弱，為了增強其免 疫原性，一種方法是調整基因組合使之表達成顆粒性結構，另一種方法是在體外加以聚團化、包入 脂質體或膠囊微球中，或加入佐劑。
20 世紀 80 年代後病原體全基因組測定為反向疫苗學的發展奠定了基礎，該方法不遵從巴斯德原則， 即不從培養病原微生物入手，而是應用計算機從病原體基因組序列中挖掘有用的信息，它使得人們 可以大規模、高效、快速篩選製備疫苗的合適抗原，利用反向疫苗學 2-5 年即可成功篩選保護性抗原。
利用反向疫苗學最典型也是第一個開發的疫苗為B 型腦膜炎疫苗，雖然 20 世紀 80 年代就出現了腦膜 炎結合疫苗並對控制腦膜炎起到了積極的作用，但由於技術難題直到 2014 年才上市了第一個 B 型腦 膜炎疫苗。腦膜炎球菌是流行性腦脊髓膜炎的病原菌，人是唯一宿主，腦膜炎球菌共有 13 個血清型， 其中 A、B、C、W135 和 Y 是常見血清型，幾乎所有的人類腦膜炎病例均由這五種血清型引起。腦膜 炎球菌在世界範圍內分布廣泛，美國地區以 B、C、Y 血清型為主，中國地區以 A、B、C 血清型為主， 而且中美兩國範圍內 B 型腦膜炎球菌致病率逐年突出。如李軍宏等人對 2006 至 2014 年間 790 例實驗 室確診腦膜炎病例進行分析，發現 C 群占腦膜炎病例總數的 44.81%，其次是 A 群(26.08%)和 B 群(10.38%)，A、B、C 血清型引起的腦膜炎病例占全部腦膜炎病例的比例超過 80%。而且 B 型腦膜炎 球菌致病率在 2006 至 2014 年間有逐年增長的趨勢。1998 至 2015 年的長期數據研究顯示美國地區 A、 C、W、Y 型腦膜炎球菌致病率大幅降低的同時，B 型腦膜炎球菌致病率下降不顯著，2015 年美國地 區 B 型腦膜炎球菌致病比例較高。
針對 A、C、W、Y 四種血清型，市場上先後有單價和多價疫苗上市，因而近年來這四種血清型致病 率顯著下降。由於 B 型腦膜炎球菌莢膜多糖與人體神經組織和胚胎組織具有同源性，人體會對 B 型 腦膜炎球菌多糖產生免疫耐受，傳統菌株培養方法製備的疫苗效果較差。諾華和惠氏先後採用反向 疫苗學和傳統疫苗學原理成功製備出 B 型腦膜炎疫苗，諾華採用的反向疫苗學技術最初由 Chiron公 司的 Rappuoli 博士開創，Chiron被諾華收購併最終歸 GSK 所有，Rappuoli 博士也成為了 GSK 疫苗部門 的首席科學官。該技術通過對 B 族腦膜炎球菌進行基因組測序發現關鍵表面抗原 fHBP，隨後在大腸 桿菌中進行表達和修飾，並通過小鼠模型進行誘導抗體能力和保護效果的測試，最終成為 B 型腦膜 炎疫苗 Bexsero的重要抗原之一。
當前美國市場上共有兩種 B 型腦膜炎疫苗，Bexsero(GSK)和 Trumenba(輝瑞，簡稱 PF)，雖然二 者都對 B 型腦膜炎具有一定保護效果，但工藝路線的差異決定了二者營收6 倍多的差距。Bexsero(GSK)表征覆蓋了 5 種 B 型腦膜炎球菌抗原，免疫效果好於同類產品 Trumenba(PF)，抗體轉陽率 達到了 88%。市場表現方面，相比於 Trumenba(PF)，Bexsero(GSK)自上市後營收增長也更為強勁。
載體蛋白
小分子抗原如多糖、多肽和脂類等均屬於T 細胞非依賴性抗原，在誘導 B 細胞產生免疫應答時無需 Th 細胞參與，主要能誘導產生 IgM 抗體(低親和性抗體)，無記憶 B 細胞產生，因此對 2 歲以下嬰 幼兒免疫效果較差。而大分子蛋白質誘導產生抗體是通過 Th 細胞將抗原提呈給 B 細胞，產生淋巴因 子刺激 B 細胞增殖分化，產生 IgG、IgM、IgA 等抗體(Ig 基因重排、發生重鏈類別轉換及親和力提升)， 並形成記憶 B 細胞。因此通過化學方法將多糖和蛋白質分子連接，增加抗原的分子量誘導產生胞飲 效應，使抗原分子被抗原提呈細胞內吞、分解、加工，通過 MHC 分子提呈給 Th 細胞，最終刺激 B 細胞增殖分化產生高親和力抗體，並形成記憶 B 細胞。但並不是刺激產生越強的體液免疫越好，過 度的抗體產生會引起自身免疫反應如疫苗接種後產生不良反應。一般認為多糖的分子量和每個蛋白 分子上結合的多糖數量，是決定結合物免疫原性的主要因素，常見多糖蛋白比為 1:2 或 1:1。
載體蛋白的選擇原則是安全、易得質量可控及適宜性，適宜性如蛋白表達後的溶解性、分子大小、 抗原作用表位等。從國際幾大巨頭的選擇看默克最早使用 OMPC 載體蛋白，後逐漸向 CRM197靠攏; 輝瑞和諾華使用 CRM197;賽諾菲巴斯德使用 DT 或 TT;GSK 使用 TT 或 PD。細菌多糖與蛋白結合的 常用方法為胺還原法和活化酯法(用溴化氰等)，前者反應條件溫和、載體蛋白之間的交聯較少; 後者形成的連接鍵穩定，但是溴化氰活化多糖需要高 PH 環境，因而可能產生多種具有抗原性的新產 物。常見的載體蛋白有破傷風類毒素(TT)、白喉類毒素(DT)、無毒性白喉類毒素突變體(CRM197)、 流感嗜血桿菌蛋白 D(PD)、細菌外膜蛋白(OMP)等。對於 TT 和 DT 作為 DTP 中的一種組分已得 到廣泛應用，因此最大的特點是安全性。CRM197 為野生型白喉毒素第 52 位甘氨酸被谷氨酸替代， 消除了白喉毒素的酶活性，使 CMR197 成為無毒性蛋白，尤其其未經甲醛處理，更好的保留了Th 細 胞表位，所以 CRM197的載體效應強於 DT，目前已經逐漸取代 DT。第一個採用 CRM197作為載體的 結合疫苗為 1988 年上市的 HibTITTER(惠氏，Proxis)。而對於劑型來講，目前常見為凍乾和液體劑 型，凍干可以提高疫苗的熱穩定性一般對於如 A 群腦膜炎相關疫苗使用較多，但凍乾沒有液體劑型 方便。
載體誘導的抗原表位抑制(CIES)即已經存在的針對一種載體蛋白的免疫反應可以抑制連接於此載 體上的半抗原或糖類抗原的免疫反應，主要是因為抗原對受體的競爭所致。影響結合疫苗免疫特性 的因素很多，除結合方法外，多糖以及載體蛋白的性質都會影響到結合物的特性，對不同的多糖同 一結合方法未必最終效果一致。現有研究表明 DT 結合疫苗的免疫原性要比 TT 及 CRM197結合疫苗 的免疫原性差，國內研製的結合疫苗的載體大多為 TT(大都是氰基活化法)，但是 TT 更容易誘導 機體出現 CIES(且抑制的程度與 TT 蛋白含量正相關)。我們認為多價結合疫苗與含有 TT 的多聯疫 苗同時接種的情況已變得逐漸普遍，目前對於多價結合疫苗最佳的載體蛋白為 CRM197，其次為 DT 與 TT 聯合使用，但應避免只單獨使用 TT 一種載體蛋白。
Ron Dagan 進行的隨機對照雙盲試驗證實，當 PCV4(TT)與 DTwP-IPV-Hib(TT)同時接種後，Hib 抗 體及破傷風抗體的免疫應答顯著下降。通過調整 PCV4 中多糖及 TT 蛋白的含量，而且隨著 PCV4 中多 糖和 TT 蛋白接種量的增加，即 TT 蛋白逐漸過載，抗 Hib 和抗破傷風抗體滴度也隨之顯著下降。但該 現象並未在以 DT 蛋白為載體的 PCV4 疫苗中發現，同樣的接種流程後不同 DT 蛋白含量的 PCV4 對應 抗 Hib 抗體滴度為 11.0、11.5、12.5、7.8ug/m(l 以 DT 為載體的 PCV4 中四種多糖與蛋白比例介於 2.0-3.1)。
以 DT+TT 聯合為載體蛋白的多價疫苗與多聯疫苗同時接種對抗 Hib 和抗破傷風抗體滴度無影響，但 多聯苗以全細胞 DTwP 還是以無細胞 DTaP 為基礎，會對肺炎結合疫苗中與 TT 結合的多糖相應抗體 滴度產生影響。在 Ron Dagan 進行的另一試驗中，PCV11 中有 7 種多糖與 TT 結合、4 種多糖與 DT 結 合，在與全細胞五聯疫苗 DTwP-IPV-Hib(TT)同時接種時，PCV11 的多糖無論是與 DT 還是 TT 蛋白結 合，相應所有血清型抗體滴度並未受到影響(Study1 和 Study2);但與無細胞五聯苗 DTaP-IPV-Hib(TT) 同時接種時，PCV11 中與 TT 結合的多糖相應抗體滴度在基礎免疫或加強免疫後均顯著下降(而與 DT 結合的無此現象)。與 TT 結合的多糖對應的血清抗體滴度≥1.0ug/ml 接種者占比，DTaP 組顯著低於 DTwP 組，而 DT 載體蛋白無此現象。
疫苗佐劑
佐劑是指能夠輔助抗原應答，調節免疫反應的物質。隨著亞單位疫苗、核酸疫苗的出現，尤其是20 世紀 80 年代以來基因工程技術的發展，雖然抗原成分越來越單一，但抗原分子量變小、去除了內佐 劑效應、免疫原性減弱，為了提高抗原的有效性會在疫苗中添加佐劑(但常用的鋁鹽不能滿足大多 數基因工程抗原的需求)，實際上真正能通過基因工程技術研製成功的疫苗是少數免疫原性較強的 抗原(如 HPV、B肝病毒顆粒、戊肝病毒顆粒、萊姆病疫苗)，大多數重組蛋白亞單位疫苗由於缺 少有效的佐劑而無法研製成功。佐劑的主要機制是增加抗原表面積、儲存並緩慢釋放抗原，在特定 條件下改變活性基團的構象，在注入部位刺激炎性反應使免疫細胞浸潤，增加抗原與免疫細胞的接 觸機會和時間，並誘發細胞因子，提高抗體的產量。目前批准使用的人用疫苗佐劑主要有鋁佐劑(分 為氫氧化鋁和磷酸鋁)、MF59 和 AS03 水包油佐劑、AS04 和 RC-529等以單磷醯脂質 A(MPL)為基礎 的佐劑、病毒顆粒 Virosome等。
新型佐劑的研發方向是同時增強體液免疫和細胞免疫，解決基因工程疫苗抗原免疫原性弱的問題， 但新型佐劑的要點是安全性和穩定性，如 1945-1960 年被廣泛使用的福氏不完全佐劑(IFA)，其提高 抗體效價的幅度和免疫持久性遠高於鋁佐劑，但不良反應嚴重，注射後引起無菌化膿和肉芽腫，而 且油脂成分長期瀦留於組織中不能代謝，因此此類佐劑現只用於動物疫苗。
對於佐劑的創新需要時間和資金的投入，一般研製成功安全和有效的佐劑需要10 多年時間和數億美 金的投入。目前在佐劑研發創新方面最成功的企業為 GSK，其研發的佐劑系統約 20 種(Adjuvant System) 而且也超過 20 多年的歷史，代表佐劑有 AS01、AS02、AS03 和 AS04。AS01 屬單磷醯脂質佐劑 2015 年開始使用，由脂質體、單磷醯脂質和脫毒皂素組成，在已上市的帶狀皰疹病毒疫苗 Shingrix 和瘧疾 疫苗 Mosquirix(RTS,S)中使用，正在臨床試驗中的結核疫苗(M72)中也使用了 AS01 作為佐劑;AS02 屬水包油佐劑由水包油乳劑、單磷醯脂質和脫毒皂素組成;AS03 與諾華的 MF59 相似屬水包油乳劑， 2008 年開始使用，由角鯊烯、表面活性劑和維生素 E 異構體組成，已應用於 H5N1、H7N9 流感疫苗和 H1N1 大流行流感疫苗 Pandemrix。
國產疫苗目前最常用的佐劑為鋁佐劑，為了規範和確保佐劑疫苗的質量，WHO 於 2013 年發布了相關 指南，我國於 2018 年藥品審評中心發布了《預防用疫苗鋁佐劑技術指導原則》。抗體藥物的分子大 小為 5-10nm，而疫苗的抗原尺寸為 30-100nm，再通過鋁佐劑吸附後大小達到 5000-20000nm，隨著分 子變大疫苗抗原組合物的穩定性實際上要低於單抗類藥物，因此疫苗對生產和質控的要求也會更高。 佐劑與抗原的結合併不是簡單勾兌的過程，如氫氧化鋁一級粒子是4.5nm*2.2nm*10nm的層狀晶體， 經聚集後以鬆散的形式形成 1-5um 的二級粒子，然後通過顆粒外層與抗原吸附結合。但這種鬆散的 結構對剪切力非常敏感，當佐劑和抗原混合形成尺寸均一的乳滴時，如果對混合的剪切力控制不當， 將無法形成穩定的乳滴而產生絮狀沉澱。國產疫苗所用鋁佐劑部分自製部分來自外購，其質量特性 高度依賴於生產工藝，不同工藝製備出的粒徑大小和分布、等電點等屬性均不同，鋁佐劑的分子大 小、PH、吸附率、沉降速度等均會影響抗原吸附效果和疫苗最終的免疫原性。一般認為小於 10um 為鋁佐劑的優化粒徑，如曾有某進口五聯苗因佐劑中氫氧化鋁粒徑分布峰的徑距達到 2.5，超過了我 國要求的小於 1.5 而被拒上市，說明其鋁佐劑粒徑均一性差可能出現了聚合現象，會導致抗原的吸附 能力下降。
個股篇：略
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（報告來源：中銀國際證券；分析師：柴博、鄧周宇）