自然界中個體生物會採取各種防禦性行為來抵擋天敵以及環境中各種危險因素。正常的防禦性行為對於生物的生存至關重要，然而病理情況下的防禦行為會導致個體產生過度焦慮。病理性的防禦行為主要由於恐懼記憶的泛化，即恐懼記憶隨著時間流逝其背景特異性逐漸減弱。背景關聯型恐懼記憶的泛化是創傷後應激障礙的核心症狀。那麼介導恐懼泛化的神經環路機制究竟是怎樣呢？
2019年神經科學頂級雜誌《The Journal of Neuroscience》（最新IF：6.074）以長文（Original Article）形式正式發表了南京醫科大學藥學院朱東亞教授團隊的研究成果『Anterior Cingulate Cortex to Ventral Hippocampus Circuit Mediates Contextual Fear Generalization』。研究發現：前扣帶皮層（anterior cingulate cortex, ACC）至腹側海馬（ventral hippocampus, vHPC）的神經環路是介導背景關聯型恐懼記憶泛化的關鍵神經環路。
前額皮層和腹側海馬在恐懼記憶的研究中已很常見，這兩個腦區在恐懼記憶的獲得、鞏固以及提取過程中均發揮著非常重要的作用。然而它們之間的神經投射關係以及在背景關聯型恐懼記憶泛化過程中起著怎樣的作用還不明確。
朱東亞教授課題組聚焦背景關聯型恐懼記憶泛化的神經環路機制，從背景關聯型恐懼記憶激活的腦區出發，研究前扣帶回和腹側海馬之間的投射關係，並證明了前扣帶回至腹側海馬神經投射的過度激活導致了背景關聯型恐懼記憶的泛化，且通過光遺傳學或化學遺傳學技術手段特異性抑制該神經環路能夠顯著減少恐懼記憶的泛化。
研究方法與結果
1. 前扣帶回和腹側海馬參與恐懼記憶泛化：首先實驗通過小鼠背景關聯型恐懼記憶模型確證了恐懼記憶的遠期泛化現象。接著通過即早基因c-fos的免疫組織化學標記實驗證實了前扣帶皮層ACC和腹側海馬vHPC參與了恐懼記憶的遠期泛化。
圖1.前扣帶回和腹側海馬參與恐懼記憶泛化
2. 抑制前扣帶皮層和腹側海馬活性可顯著抑制遠期恐懼記憶的泛化：作者通過化學遺傳學的手段分別在前扣帶皮層、背側海馬和腹側海馬注射了化學遺傳病毒AAV9-hSyn-HA-hM4Di-IRES-mCitrine（上海吉凱基因），在腹腔注射CNO時能夠特異性抑制被病毒感染腦區的神經元活性。實驗結果表明，特異性抑制前扣帶皮層和腹側海馬的神經活性能夠顯著抑制恐懼記憶的遠期泛化，而特異性抑制背側海馬的神經活性對於恐懼記憶的遠期泛化並無明顯影響，但是會顯著抑制小鼠在造模環境的恐懼記憶的鞏固。此外，為了進一步證明該結論，作者在前扣帶皮層注射光遺傳學病毒AAV9-CaMKII-ChR2-EYFP（上海吉凱基因），在給予465 nm藍光照射時能夠特異性激活感染病毒的神經元，興奮前扣帶皮層。在恐懼記憶造模1天後，特異性激活前扣帶皮層能夠使得恐懼記憶產生泛化，這充分證明了前扣帶皮層神經元活性在介導恐懼記憶遠期泛化中的關鍵作用。
研究結論
本研究首次發現ACC與vHPC之間的神經投射關係以及ACC至vHPC的神經環路對於恐懼記憶的泛化起著關鍵性作用：ACC和vHPV都參與恐懼記憶泛化的過程，ACC至vHPC有神經投射，且該投射的過度激活會導致恐懼記憶的泛化。這一神經環路的發現不僅詮釋了恐懼記憶遠期泛化的神經機制更為臨床創傷後應激障礙的治療提供了理論依據和應用基礎。