脂肪組織是參與調控全身能量代謝的重要器官，主要由三種脂肪細胞構成：白色、棕色和米色。白色脂肪用於貯存能量，而棕色脂肪用於消耗能量，通過非戰慄性產熱來維持體溫恆定。活化棕色脂肪有助於機體抵抗能量攝入過多引起的脂肪堆積，從而抑制肥胖的發生。米色脂肪是近年來新發現可以被冷刺激或β3-腎上腺素受體激動劑誘導形成的一種產熱脂肪，在治療肥胖及相關代謝性疾病方面有極好的應用前景。通過深入了解白色脂肪米色樣變及棕色脂肪形成和活化的分子調控機制，對於靶向干預促進棕色/米色脂肪產熱具有重要的理論和實踐意義。
微量元素鐵在維持營養和能量代謝平衡中扮演重要角色。脂肪細胞鐵穩態代謝的研究多集中在白色脂肪。在白色脂肪細胞分化過程中，通過DFO螯合細胞中鐵離子或者敲降轉鐵蛋白（Tf）可以顯著抑制脂合成；添加鐵和Tf可以促進脂肪細胞脂解，抑制胰島素刺激的葡萄糖吸收。遺傳性低鐵模型Tmprss6敲除小鼠脂肪組織鐵含量減少，白色脂肪脂解增加，從而抵抗高脂膳食誘導的肥胖。然而鐵穩態代謝對棕色脂肪細胞分化產熱以及白色脂肪米色化的調控作用及其分子機制尚待深入研究。
4月24日，浙江大學醫學院王福俤和閔軍霞團隊，以及廣東省微生物研究所謝黎煒團隊在國際著名學術期刊 Advanced Science（IF=15.804）發表題為：Transferrin Receptor 1 Regulates Thermogenic Capacity and Cell Fate in Brown/Beige Adipocytes 的研究論文。
該研究表明轉鐵蛋白受體(Transferrin Receptor 1, Tfr1)通過特異機制調控棕色/米色脂肪細胞功能和發育。在米色脂肪形成過程中，活化的缺氧誘導因子HIF1α通過轉錄調控Tfr1表達促進鐵吸收從而維持線粒體功能；在棕色脂肪發育過程中，Tfr1以非鐵依賴的方式調控棕色脂肪與白色脂肪、肌細胞的轉分化。
研究人員在β3腎上腺素激動劑CL-316,243誘導米色脂肪形成的小鼠模型上，通過H3K9/14Ac ChIP-seq、RNA-seq和iTRAQ膜蛋白質組等多種組學技術發現鐵穩態代謝被明顯富集，並篩選出轉鐵蛋白受體Tfr1表達顯著上調。隨後發現Tfr1脂肪特異性敲除（Tfr1Adp/Adp）小鼠對冷不耐受，冷誘導的米色脂肪細胞形成被抑制，冷誘導的棕色脂肪產熱和脂解減少，線粒體形態和鐵穩態代謝異常（圖一）。
圖一：Tfr1脂肪特異性敲除小鼠棕色/米色脂肪功能異常
在高脂膳食（HFD）誘導的肥胖模型下，Tfr1敲除雖然不影響食慾和體重，但是可加劇HFD誘導的脂代謝紊亂、胰島素抵抗和脂肪組織炎症。
隨後，研究人員對米色脂肪形成過程中Tfr1表達上調的分子機制進行了研究，發現缺氧誘導因子HIF1α蛋白表達和入核活化明顯增加，棕色脂肪特異性敲除Hif1α （Hif1aUcp1/Ucp1）小鼠表現出冷誘導的米色脂肪生成被抑制，而棕色脂肪卻未見明顯改變。通過Chip-qPCR實驗發現冷刺激可以誘導米色脂肪HIF1α與Tfr1啟動子結合促進其轉錄。以上結果提示冷刺激誘導HIF1α活化，通過轉錄調控Tfr1表達控制鐵吸收從而促進白色脂肪米色化。
為了解析Tfr1敲除導致棕色脂肪功能異常的機制，研究人員通過轉錄組分析發現Tfr1敲除可以明顯增加幹細胞、白色脂肪細胞和肌細胞標誌基因表達，並對這些基因表達進行驗證。從而表明Tfr1在棕色脂肪細胞命運決定中扮演重要角色。然而這一作用與Tfr1敲除造成的低鐵狀態無關，因為無論是遺傳性低鐵（Tmprss6-/-）小鼠模型還是孕期低鐵飼喂均不能模擬Tfr1敲除引起的棕色脂肪細胞向肌細胞轉分化，表明Tfr1可能通過非鐵依賴的作用調控棕色脂肪細胞分化。然而Tmprss6-/-小鼠冷誘導的米色脂肪生成被抑制，表明鐵穩態在白色脂肪米色化過程中起重要作用。Tfr1如何通過鐵依賴與非鐵依賴作用調控棕色/米色脂肪細胞產熱和分化仍待進一步研究。
圖二：Tfr1調控棕色/米色脂肪細胞產熱和分化的模式圖
總之，該成果發現Tfr1和鐵穩態代謝在調控棕色和米色脂肪細胞產熱和命運決定中的關鍵作用，並從機制上揭示了冷刺激誘導活化的HIF1α通過轉錄調控Tfr1促進白色脂肪米色化，這一重大發現將為脂肪細胞生理和機體鐵穩態代謝提供新的認識，為肥胖及相關代謝性疾病機制探索和靶向治療提供新的方向和思路。
浙江大學轉化醫學院李瑾博士後和廣東省微生物研究所的潘瀟寒研究助理為本文的共同第一作者。通訊作者為廣東省微生物研究所謝黎煒研究員、浙江大學醫學院/轉化醫學研究院閔軍霞教授及醫學院/公共衛生學院王福俤教授。該項目得到國家自然科學基金委及國家科技部項目資助。
點評專家：
劉平生（中科院生物物理所特聘研究員，中國生物物理學會總幹事長，以脂滴研究為基礎，長期從事脂質儲存和代謝與相關疾病研究）
肥胖症已成為全球最大的慢性疾病，嚴重威脅人類健康。然而通過飲食和行為干預很難實現對肥胖相關代謝性疾病的長期改善作用。目前有一種切實可行的方式，就是通過藥物干預增加脂肪酸和葡萄糖氧化。近年來研究發現的多種因子如β3-腎上腺素激動劑、FGF21、SLIT2和犬尿酸等可以促進全身能量消耗，增進胰島素敏感性，從而抑制肥胖。而這些因子的主要作用機制是活化棕色脂肪產熱和促進白色脂肪米色化，因而闡明決定棕色脂肪產熱和白色脂肪米色化的關鍵調控過程，有利於我們尋找治療肥胖等代謝性疾病的候選藥物。
本文作者向我們展示了鐵代謝在棕色和米色脂肪產熱和分化中所扮演的重要角色。文章中指出Tfr1作為細胞吸收鐵的重要受體，是肩胛骨棕色脂肪組織（iBAT）消耗脂肪酸並轉化為熱量所必需的。此外Tfr1還參與了腹股溝皮下白色脂肪（iWAT）向米色脂肪分化及產熱。此外，文章中還利用遺傳性低鐵小鼠模型，發現脂肪組織鐵含量降低時產熱也減少，進一步表明鐵穩態代謝在脂肪組織產熱中的關鍵作用。儘管有研究報道體內鐵穩態代謝失衡對脂肪組織產熱產生影響，然而這篇文章表明了，脂肪組織鐵穩態代謝的調控是以細胞自發性的行為來控制產熱。
因此，該研究極大地豐富了我們對於脂肪組織生理的認識，明確了細胞鐵穩態代謝是調控產熱脂肪組織功能和轉分化的關鍵因素，表明脂肪組織Tfr1是治療肥胖等代謝性疾病的潛在靶點。
肩胛骨棕色脂肪細胞與骨骼肌細胞同源，均是由Myf5+/Pax7+的前體細胞發育而來。目前已經報道的可以調控棕色脂肪與肌細胞轉分化，大多是轉錄因子、microRNA和甲基化修飾酶，如Ebf2、Prdm16、ZFP516、EHMT1、microRNA-133和Mettl3等。該研究發現Tfr1敲除後棕色脂肪細胞去分化，並向白色和肌肉細胞轉分化，表明Tfr1是控制棕色脂肪細胞命運決定的關鍵膜蛋白。然而這一過程不依賴於鐵穩態代謝，展現了Tfr1除經典的鐵吸收作用以外的非鐵依賴作用。
有研究表明，Tfr1通過與Hfe結合調控Hepcidin表達；在小腸上皮細胞上特異性敲除Tfr1導致小鼠腸上皮細胞發育和功能異常，過表達Tfr1R654A突變體可以部分恢復腸上皮細胞功能，表明Tfr1通過非鐵依賴作用調控小腸上皮細胞功能。因此，進一步深入研究Tfr1的信號轉導作用，將有利於深化我們對棕色脂肪細胞命運決定的認識。
論文連結：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/advs.201903366