Haalthy導讀

EGFR突變患者該如何做出靶向治療的最佳決策才能使生存獲益最大？這五大因素將為你做出解答！

據此，隨著血液cfDNA檢測技術的日益成熟，未來個體化靶向治療能否幫助患者不再等待耐藥進展後再做決策，化被動為主動？一起來看看！

註：本篇內容篇幅較長，如果病友們覺得讀起來有些困難，可加入肺騰社群獲得幫助哦~

9月30日ESMO大會肺癌教育環節上，EGFR靶向治療大咖，香港中文大學莫樹錦（Tony Mok）教授做了一場非常精彩的有關EGFR靶向治療最佳策略的報告。

莫樹錦教授梳理了EGFR突變靶向治療的最新進展，總結了影響EGFR 靶向治療決策的五大因素，並據此前瞻性地提出個體化靶向治療模式。

即依據患者詳細的基因分析和臨床特徵個體化選擇初始治療藥物，治療後依據患者基因特徵或血液cfDNA監測結果主動調整用藥方案。

這有別於傳統的序貫治療模式，被動等待患者耐藥進展後再更改治療方案。或許在不久的將來我們就會看到這種個體化治療模式的臨床研究結果。

（圖一）

莫樹錦教授的報告題目：「最佳治療順序：總生存期重要嗎？」提示為患者選擇治療方案不能僅盯著研究中的總生存期數據，要結合患者實際情況。

EGFR突變患者現在有什麼治療選擇？

經過多年研究，對於EGFR突變的治療已經有3代靶向藥，包括一代的吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，二代的阿法替尼、達可替尼，三代的奧希替尼。

患者接受這些靶向藥序貫治療的中位總生存期可以超過30個月。此外靶向藥聯合化療或抗血管生成藥物也可以顯著改善療效。

（圖二）

序貫治療模式，包括1/2+3+化療模式，即初始1/2代靶向藥治療，耐藥進展後T790M突變患者繼續奧希替尼治療，耐藥後繼續化療。3+化療模式，初始直接奧希替尼治療，耐藥後化療。

（圖三 EGFR突變單藥靶向治療現狀）

根據現有研究我們知道：

1、奧希替尼一線單藥治療的中位總生存期達到38.6個月，是一線單藥治療的大型隨機對照研究中最高的數據，在非亞裔人群中超越一代靶向藥。

2、達可替尼一線單藥治療的中位總生存期達到34個月，也超越一代靶向藥，但二代靶向藥不良反應大，50-66%的患者需要減量。

3、一/二代靶向藥治療耐藥後約50%的患者繼發T790M突變，但實際上只有約30%的患者接受奧希替尼作為後續二線治療。

（圖四 一代靶向藥聯合化療或抗血管生成藥物的研究匯總）

吉非替尼一線聯合化療的中位總生存期高達52.2個月，但是不是所有患者都適合這個方案？

這麼多治療方案應該怎麼選擇呢？中位總生存期最高的那個方案就是最好的嗎?

我們知道中位總生存期統計的是一半的患者可以達到的生存期，那就是說有另一半患者是達不到中位總生存期的，那這些患者是不是有更適合他們的選擇？

（圖五 醫生眼中的生存期）

這可能是統計患者群體得出的一些數字，而患者眼中的生存期則是每位具體患者生存的希望，我們應該怎樣為每一位患者帶來最大的生存希望？

為患者選擇治療方案需要考慮什麼因素？

影響治療決策有以下五大因素：

1、腦轉移

2、T790M突變

3、同時合併有其他基因異常，即共突變（復合突變）

4、其他臨床因素，包括年齡，腫瘤負荷，身體狀態，對皮膚/胃腸道不良反應的耐受程度

5、經濟條件

（圖六 影響治療決策的重要因素）

腦轉移與原發T790M突變

腦轉移屬於預後不良因素，因此需要選擇「入腦」能力強的EGFR靶向藥，動物研究結果顯示奧希替尼在現有的一些EGFR靶向藥中有較高的腦部藥物濃度。

（圖七 動物研究結果，奧希替尼腦部藥物濃度較高）

在AURA3研究中奧希替尼治療中樞神經系統轉移的客觀緩解率達到70%，中樞神經系統轉移的中位無進展生存期也高於一代靶向藥，因此存在腦轉移患者考慮奧希替尼一線治療。

（圖八 AURA3研究中 奧希替尼治療中樞神經系統轉移療效顯著）

原發T790M突變則導致一/二代EGFR靶向藥原發耐藥，因此原發T790M突變患者毫無疑問應該選擇可有效抑制T790M突變的奧希替尼。

共突變

共突變的情況其實相當普遍，BENEFIT研究的更新結果顯示，中國肺腺癌患者基線血液基因檢測發現在179例EGFR突變患者中有僅58例為單純EGFR敏感突變（32.4%），這裡EGFR敏感突變指EGFR 19del和L858R突變。

97例為EGFR敏感突變合併抑癌基因變異（54.2%），這裡抑癌基因變異包括TP53、RB1、PTEN等。

24例EGFR敏感突變合併多重驅動基因變異（13.4%），合併的驅動基因變異包括MET、ERBB2、KRAS、BRAF、RET、ROS1等。

BENEFIT研究顯示，單純EGFR敏感突變患者單藥吉非替尼治療的中位無進展生存期達13.2個月，EGFR敏感突變合併抑癌基因變異患者的中位無進展生存期為9.3個月，EGFR敏感突變合併多重驅動基因變異的中位無進展生存期為4.7個月。

我們可以看到只有單純EGFR敏感突變患者接受單藥吉非替尼效果較好，存在共突變患者中位無進展生存期縮短。

綜上在中國EGFR突變肺腺癌患者中，存在大量共突變患者，單藥靶向治療效果不佳，這類患者需要考慮聯合治療，合併抑癌基因變異的患者可以考慮EGFR靶向藥聯合化療，合併其他驅動基因變異的可以考慮EGFR靶向聯合其他相應的靶向藥物。

此外BENEFIT研究提示我們，初治時僅簡單檢測幾個常見驅動基因不足以指導個體化治療，比如BENEFIT研究中應用的是168基因NGS多基因檢測。

（圖九 BENEFIT研究結果顯示中國EGFR突變肺腺癌患者多數存在共突變）

（圖十）

共突變患者接受吉非替尼治療中位無進展生存期縮短，只有單純EGFR突變患者吉非替尼療效才好。

其他臨床因素與經濟條件

年齡、腫瘤負荷、身體狀態、對不良反應的耐受程度還有經濟條件是互相制約的。

比如腫瘤負荷大的患者，需要更強力的治療方案，但也要考慮患者的身體狀態，身體狀態好可以考慮一線二代靶向藥，甚至靶向藥聯合化療，如果身體狀態差，則溫和的奧希替尼一線治療更好，但是奧希替尼在一些國家一線治療無法報銷，那麼患者可能就承擔不起治療費用了。

所以治療決策需要通盤考慮各種因素。

有潛力的個體化治療範例

範例1： EGFR突變晚期非小細胞肺癌患者，伴有腦轉移或/和T790M突變，這類患者預後不良，優先考慮奧希替尼一線治療。

腦轉移和原發T790M突變屬於預後不良因素，如果依照傳統序貫治療模式，我們需要等到患者耐藥進展才會調整治療方案，但快速而廣泛的進展常常會將我們打個措手不及，能否找出有進展風險的患者並提前調整治療方案？

FLAURA研究中，研究人員發現奧希替尼治療後血液檢出cfDNA EGFR突變的患者相比未檢出的患者中位無進展生存期縮短（11.1個月VS 19.1），血液檢測cfDNA可以為疾病進展預警！

（圖十一）

FLAURA研究中血液cfDNA檢出EGFR突變的患者中位無進展生存期縮短。

因此莫教授提出，對於EGFR突變晚期非小細胞肺癌患者，伴有腦轉移或/和T790M突變，一線奧希替尼治療8周後（約2個月）進行cfDNA EGFR突變檢測，如果檢出EGFR突變，則考慮奧希替尼聯合化療，如果未檢出則繼續奧希替尼單藥治療。

（圖十二）

EGFR突變晚期非小細胞肺癌患者，伴有腦轉移或/和T790M突變患者治療策略。

為什麼是治療8周後檢測cfDNA？根據莫教授的研究，血液一直檢出cfDNA EGFR突變的患者在靶向治療約3個月後就開始大量出現疾病進展。

（圖十三）

血液一直檢出cfDNA EGFR突變的患者在靶向治療約3個月後大量出現疾病進展，紅圈處可見無進展生存期曲線陡峭下降並與未檢出cfDNA EGFR突變患者的曲線明顯分離。

範例2：EGFR突變晚期非小細胞肺癌，不伴有腦轉移或/和T790M突變，這類患者要進行詳細的基因分析。

如果只有單純的EGFR突變，則可以根據患者具體情況選擇一代或二代EGFR靶向藥進行單藥治療，如果是EGFR罕見突變如L861Q、G719X或S768I突變，可考慮二代的阿法替尼。

如果患者存在共突變，則優先選擇奧希替尼，並以奧希替尼為基礎進行聯合治療，為什麼選擇奧希替尼？奧希替尼的不良反應相對溫和，聯合治療時耐受性更好。

（圖十四）

EGFR突變晚期非小細胞肺癌患者，不伴有腦轉移和T790M突變患者治療策略

如果患者的共突變屬於可靶向治療的，可選擇奧希替尼聯合相應靶向藥，如MET基因擴增可奧希替尼聯合MET抑制劑。

而共突變未能靶向治療的可考慮奧希替尼聯合化療，未來還可以考慮奧希替尼聯合抗體耦聯藥物，如今年ASCO大會報道的靶向HER3的抗體耦聯藥物U3-1402，可治療耐藥機制不明的EGFR突變患者。

（圖十五 聯合治療選擇）

伴有RB1缺失和TP53突變的EGFR突變患者，小細胞肺癌轉化的風險很高，目前美國紀念斯隆凱特琳醫院正在開展一項奧希替尼穿插依託泊苷+鉑類化療治療這類患者的的I期臨床研究（登記號NCT03567642）。

入組患者將先接受單藥奧希替尼治療8-10周，若患者沒有疾病進展則接受奧希替尼聯合依託泊苷+鉑類化療4-7周期，之後繼續單藥奧希替尼治療。

依託泊苷+鉑類是小細胞肺癌標準一線化療方案，奧希替尼穿插依託泊苷+鉑類化療是否安全，能否改善高小細胞肺癌轉化風險患者的預後呢？我們非常期待這項研究有積極的結果。

（圖十六）

奧希替尼穿插化療治療EGFR突變伴RB1缺失和TP53突變的研究。

總結

治療EGFR突變非小細胞肺癌我們已經有了總計3代靶向藥，而靶向藥聯合化療或抗血管生成藥物也可以顯著提高療效。

面對這麼多治療方案，我們做治療決策要考慮五大因素：1、腦轉移；2、T790M突變；3、共突變；4、患者臨床特徵，如身體狀態，腫瘤負荷；5、經濟條件。

而隨著血液cfDNA檢測技術的日益成熟，我們將來或能以血液cfDNA監控疾病並主動調整治療方案的治療模式，代替等待疾病進展再調整治療方案的傳統序貫治療模式。

（圖十七 總結）

註：本篇內容篇幅較長，如果病友們覺得讀起來有些困難，可加入肺騰社群獲得幫助哦~

參考資料

1、Tony S.K. Mok. The optimal sequence: Does overall survival matter? Presented at ESMO Congress 2019.

2、Zhijie Wang et al. Detection of EGFR mutations in plasma circulating tumour DNA as a selection criterion for first-line gefitinib treatment in patients with advanced lung adenocarcinoma (BENEFIT): a phase 2, single-arm, multicentre clinical trial.

DOI:https://doi.org/10.1016/S2213-2600(18)30264-9

3、https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03567642

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（封面圖片來源：攝圖網）