Haalthy導讀

雖然2019年是肺癌研究的「小年」，沒有很多重磅的大型研究發表結果，但今年上半年依然有不少靶向藥早期研究顯示出積極的結果，這些早期研究就是希望的種子，在未來有可能結出豐碩的成果，下面我們就盤點一下上半年最值得關注的十大「種子」靶向藥。

第4代EGFR靶向藥TQB3804，即將開展臨床研究

TQB3804是我國正大天晴藥業集團研發的第四代口服EGFR靶向藥，臨床前研究結果顯示TQB3804不單可克服導致奧希替尼耐藥的C797S突變，而且也能克服導致一、二代EGFR靶向藥耐藥的T790M突變，可以說單藥解決多數耐藥難題，更可喜的是TQB3804與奧希替尼一樣，對野生型EGFR抑制力度較弱，就是說TQB3804的皮疹，腹瀉不良反應理論上都很溫和。

圖一臨床前研究顯示TQB3804可抑制各種

EGFR T790M/C797S突變的移植腫瘤增殖。

目前TQB3804已經向監管部門提交開展臨床研究申請，相信很快會在中國大陸開展臨床研究。

圖二TQB3804臨床研究申請正在審批中

BLU-667治療RET融合，疾病控制率超90%

臨床前研究結果顯示，BLU-667有效抑制RET融合（包括KIF5B-RET和CCDC6-RET融合類型）以及RET突變，且對VEGFR-2抑制作用輕微。

今年ASCO上報道了BLU-667治療RET融合晚期非小細胞肺癌的療效及安全性研究結果，數據顯示：

在可評估療效的48例患者中，不論先前接受何種治療，客觀緩解率達到58%，疾病控制率高達96%。其中，此前曾接受過含鉑化療的患者的客觀緩解率達到了60%，疾病控制率達到100%，且71%的初治患者表現為部分緩解！！！

圖三BLU-667治療患者的腫瘤變化瀑布圖

BLU-667對顱腦轉移灶也有一定的控制，9例腦轉移患者中，有7例患者出現可測量的轉移灶縮小，沒有患者因新發腦轉移病灶而疾病進展。

治療相關不良反應大部分較輕微且可逆，主要為便秘（17%）、中性粒細胞減少（26%）、AST升高（20%）、疲勞（13%）、高血壓（13%）、貧血（11%）、腹瀉（9%）等。

目前BLU-667已經開始中國大陸開展臨床研究招募啦，參與可點擊：

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JNJ-372，雙管齊下抗耐藥

JNJ-372是強生公司開發的新型EGFR/c-Met雙特異性抗體， I期臨床研究結果顯示三代EGFR靶向藥耐藥的患者接受JNJ372治療的客觀緩解率有28%（16/58），這客觀緩解的患者里有8例是C797S突變，3例是MET擴增。

更神奇的是有5例患者是沒有EGFR或MET耐藥突變，這類患者目前來說連耐藥原因是啥都不清楚，但是JNJ-372就是能治這類耐藥機制不明的患者。JNJ-372治療三代EGFR靶向藥耐藥患者的中位持續治療時間為3個月，39%的患者仍在接受治療。

圖四 JNJ-372治療三代

EGFR靶向藥耐藥患者的腫瘤變化瀑布圖

可見大部分患者腫瘤都所縮小。

EGFR 20外顯子插入突變現在也是個難題，而JNJ-372治療這些患者的客觀緩解率為30%。

圖五JNJ-372治療EGFR 20外顯子插入突變

患者的腫瘤變化瀑布圖

可見大部分患者的腫瘤都有縮小。

JNJ-372最常見的治療後出現的不良反應是輸液相關反應（76％），表現為流感樣症狀，但主要是第一次靜脈滴注時出現輸液相關反應，隨著治療繼續，輸液相關反應發生率逐漸降低。其他不良反應包括皮疹/痤瘡性皮炎（40％），呼吸困難（24％），甲溝炎（24％），瘙癢症（20％），疲勞（20％），和噁心（20％）。多數都是溫和，3級及以上嚴重不良反應只有9%。

ASCO大會專家建議在未來的研究中聯合其他EGFR靶向藥，或者聯合一種免疫治療藥物Monalizumab可進一步提高JNJ-372療效。

U3-1402疾病控制率100%，各種耐藥突變一網打盡

U3-1402是一種新型的靶向HER3蛋白的抗體耦聯藥物，這種藥物可以通過抗體將化療藥物精準投放到HER3表達的腫瘤細胞內部，從內部破壞腫瘤細胞的DNA，從而引起腫瘤細胞死亡。EGFR靶向藥耐藥後，多數非小細胞肺癌腫瘤表面HER3蛋白的表達增多，使得U3-1402對各種EGFR耐藥突變都有一定抑制作用。

U3-1402的 I期臨床試驗數據顯示其治療EGFR靶向治療耐藥患者的疾病控制率達100%，對各種耐藥突變，甚至耐藥機制不明的患者都有一定療效。

圖六U3-1402治療EGFR靶向藥耐藥患者的腫瘤變化瀑布圖

可見所有患者腫瘤都有所縮小，T790M、C797S突變，CDK4、HER2擴增的患者的腫瘤都有縮小，而耐藥機制不明確（灰色NE）的患者同樣腫瘤有縮小。

U3-1402常見不良反應為噁心（60％），嘔吐（40％），疲勞（33％），食慾減退（27％）和脫髮（20％），大都是溫和。嚴重不良反應為4級血小板計數降低，為劑量限制性毒性（6.4mg/kg）、3級發熱性中性粒細胞減少。只有1例患者因為不良反應中止治療，沒有患者因為不良反應死亡。

ASCO大會研究點評專家建議未來可研究U3-1402聯合EGFR靶向藥或能提高療效，而且專家還提出了大膽的想法，U3-1402可以從內部殺死腫瘤細胞，有可能釋放出腫瘤特異性抗原，將免疫系統無法識別的「冷」腫瘤變為免疫系統可以識別的「熱」腫瘤，因此未來可以考慮研究U3-1402聯合PD-1抑制劑。

TAK-788治療EGFR 20外顯子插入突變患者，客觀緩解率43%

TAK-788是日本武田醫藥開發的EGFR/HER2靶向藥，可治療治療難治的EGFR 20外顯子插入突變，在TAK-788的II期擴展研究中，共28例EGFR 20外顯子插入突變患者，接受的治療劑量為160mg，每天一次。

研究結果顯示總體患者的中位無進展生存期為7.3個月，客觀緩解率為43%，疾病控制率為86%。26例患者出現了不同程度的腫瘤縮小。有腦轉移患者的客觀緩解率為25%，疾病控制率為67%，而無腦轉移患者的客觀緩解率為56%，疾病控制率達到了100%。

圖七 TAK-788治療EGFR 20外顯子插入突變療效

安全性方面，常見不良反應包括腹瀉、皮疹、噁心、嘔吐、食慾下降及口腔炎，大多數不良反應可控。3級及以上嚴重不良反應包括腹瀉、低鉀血症、口腔炎及噁心，因不良反應導致停藥的患者比例為10.7%。

目前TAK-788已經在中國大陸開展臨床研究，值得關注。

AMG 510治療KRAS突變，疾病控制率100%

KRAS突變很早就被發現了，但幾十年來一直找不到針對KRAS突變的有效藥物。KRAS G12C突變是KRAS突變最常見的一個類型，13%的肺癌患者攜帶KRAS G12C突變。AMG 510是Amgen（安進）公司開發的針對KRAS G12C突變的口服小分子靶向藥。美國FDA已經授予AMG 510治療KARS G12C突變非小細胞肺癌和結直腸癌孤兒藥資格。

目前AMG 510正在進行I期臨床研究，研究分為4組不同劑量，分別為180mg、360mg、720mg和960mg，每天口服一次。現有10例參與研究的非小細胞肺癌患者可接受評估。研究結果顯示這10例患者中的5例腫瘤縮小至少30%，這5例患者目前仍在接受AMG 510治療。其餘5例患者腫瘤都受到控制，疾病穩定。

圖八 患者腫瘤變化瀑布圖

可見接受不同劑量AMG 510治療的患者均有療效。

常見治療期間出現的不良反應，包括食慾下降、腹瀉、疲勞、頭痛、咳嗽、潮熱、噁心。6例患者治療期間出現嚴重不良反應，但與AMG 510無關。沒有觀察到劑量限制性毒性，持續治療也沒有觀察到毒性累積。

AMG 510的I期臨床研究依然在招募患者，登記號NCT03600883。試驗地點包括美國、加南大、韓國、澳大利亞。

DS-1062a「廣譜」低毒，疾病控制率80%

超過50%的非小細胞肺癌TROP2高表達，而且與生存期較短相關，這使TROP2成為一個理想的治療靶點。DS-1062a是一種新型的靶向TROP2的抗體耦聯藥物，可以精準消滅TROP2表達的腫瘤細胞。

DS-1062a的 I期臨床研究納入了39例標準治療無效的晚期非小細胞肺癌患者，分為8個組，分別接受由低到高劑量的DS-1062a治療，目的是探索合適的劑量和初步的療效。DS-1062a需要每3周靜脈滴注一次。

研究結果顯示4mg/kg及以上劑量DS-1062a對於化療和靶向治療難治的非小細胞肺癌有不錯的療效，至少40%的患者腫瘤縮小30%以上，80%的患者腫瘤控制良好。

圖九 不同劑量DS-1062a治療的腫瘤變化瀑布圖

不同的顏色代表不同的劑量，可見大部患者的腫瘤都受到控制。

59.0％（23/39）的患者中出現了與藥物相關的不良反應，其中91.3％（21/23）的患者 不良反應都是溫和的1-2級。

最常見（≥3例患者）的治療期間出現的不良反應包括噁心（n = 10）;輸液相關反應（n = 8）; 疲勞（n = 7）; 脫髮（n = 6）; 嘔吐（n = 5）; 貧血和皮疹（各4例）;食慾下降和口腔炎（各3例）。

輸液相關反應是溫和的1級或2級能很好地控制。

25.6％（10/39）的患者治療期間出現嚴重不良反應; 其中8例患者為3級，1例為5級，即死亡（敗血症; 6 mg / kg給藥組）。治療期間的嚴重不良反應只有1例被認為與藥物有關（發熱，2級; 4.0 mg / kg給藥組）。

6.mg / kg給藥組患者出現一例劑量限制性毒性（斑丘疹，3級;已消退）; 最大耐受劑量尚未探索到。

DS-1062a的I期臨床試驗依然在招募，登記編號NCT03401385。

Repotrectinib（TPX-0005），ROS1/NTRK雙強，

克服耐藥控腦轉

Repotrectinib（TPX-0005）是新一代ROS1 / NTRK / ALK靶向藥，在I期臨床研究TRIDENT-1中，Repotrectinib治療先前未接受過任何靶向治療的ROS1融合患者的客觀緩解率高達82%，優於其他ROS1靶向藥。

圖十 不同ROS1靶向藥治療未接受過靶向藥治療的患者療效對比

在18例先前接受過靶向治療的患者中，使用Repotrectinib治療的客觀緩解率為39%，高於蘿拉替尼。

亞組分析顯示，在Repotrectinib治療劑量為每天口服一次160mg及以上的11例患者中，客觀緩解率達到55%。

圖十一 先前接受過TKI治療的患者療效對比

3例腦轉移且先前未接受過靶向治療的患者，腦轉移病灶全部客觀緩解，即縮小至少30%，腦轉病灶持續緩解時間分別為10.9+; 12.1+; 17.60+個月。

4例腦轉移先前接受過靶向治療的患者中，2例腦轉移病灶客觀緩解，腦轉病灶持續緩解時間分別為5.5+，14.80+個月。

使用Repotrectinib發生的不良反應事件多在1-2級，在可接受的範圍內，且相較於其他藥物，其不良反應事件發生較少。但要注意，服用Repotrectinib時發生呼吸困難的可能性要高於其他靶向藥物。

總的來說Repotrectinib對於ROS1患者來說是一個很好的保底藥物，其他靶向藥耐藥了，它依然會有不錯的療效。另外Repotrectinib治療NTRK融合患者的早期數據顯示它克服耐藥控制腦轉效果都不錯，值得關注的是今年下半年，Repotrectinib計劃開展新的II期臨床研究，這是患者獲得新藥治療的大好機會。

吡咯替尼，HER2突變患者觸手可得的希望

吡咯替尼（商品名艾瑞妮）是我國自主研發的EGFR/HER2/HER4靶向藥，目前已在國內上市，適應症為HER2陽性晚期乳腺癌。在今年的ASCO大會上，公布了一項它治療化療耐藥的HER2 20外顯子突變晚期非小細胞肺癌的臨床研究數據。試驗中患者接受吡咯替尼的治療劑量為，400mg，每天一次，口服。

全部患者中，吡咯替尼治療的客觀緩解率為31.7%，中位持續緩解時間為7個月。53.3%的患者病情維持穩定（SD），中位無進展生存期為6.8個月。

圖十二 總體患者療效數據

12例腦轉移患者中，吡咯替尼治療的客觀緩解率為33.3%，中位持續緩解時間為7個月。

對不同HER2 20外顯子突變的亞組分型患者治療後發現，A775_G776insYVMA及A774_A775insAYVM類型患者較多表現出腫瘤變化，治療客觀緩解率達29.5%，中位持續緩解時間為6.9個月。

圖十三 腦轉患者和不同HER2突變亞型療效數據

主要的不良反應包括：腹瀉（88.3%）、嘔吐（23.3%）、肌酐升高（28.3%）等，均在可控範圍內，另有1例患者出現嚴重的γ-谷氨醯轉移酶升高（肝功能受損），需引起注意。

吡咯替尼是國內HER2突變非小細胞肺癌患者最容易獲得且療效較好的HER2靶向藥，值得關注。

LOXO-195二代NTRK靶向藥，有效克服耐藥

LOXO-195是第二代NTRK靶向藥，可克服導致一代NTRK靶向藥拉羅替尼耐藥的NTRK突變。

AACR 2019年會報道了31例NTRK靶向藥耐藥患者接受LOXO-195治療的療效和安全性數據，LOXO-195在I期臨床研究中的探索性劑量由32mg，每天一次口服至150mg，每天兩次口服。

最常見的治療相關不良反應是頭暈/共濟失調（65％），噁心/嘔吐（50％），貧血（30％） ，肌痛，腹痛，疲勞和淋巴細胞減少（均為20％）。

療效方面29例可評估患者的客觀緩解率為45%，而最常見的耐藥突變，即NTRK基因的「溶劑前沿突變「（Solvent Front）患者的客觀緩解率達50%。

圖十四 接受LOXO-195治療患者的腫瘤變化瀑布圖

可見大部分患者腫瘤都有縮小。

圖十五 LOXO-195持續治療時間

可見NTRK突變（綠色、黃色、紅色）患者治療時間較長（三角形表示仍在治療），一般在5個月以上。

EGFR突變、ALK融合的非小細胞肺癌患者在靶向藥耐藥後通常會換另一種靶向藥繼續治療，這稱為序貫靶向治療，可以顯著延長患者的生存期。LOXO-195的出現也使序貫NTRK靶向治療成為可能，值得患者關注。

2019年各個醫藥公司在克服三代EGFR靶向藥耐藥、罕見突變以及難治突變方向上的研發努力逐漸有成果，雖然大多數新藥依然在早期研究階段，但這些「希望的種子」一旦播種，就會在不久的將來結出碩果纍纍。

更可喜的是這些新藥研發有不少中國的醫藥公司參與，也有更多國際醫藥公司將新藥臨床研究引進中國大陸，這對急需新藥的中國大陸患者而言無疑是福音，堅持就有希望。