賓夕法尼亞大學教授李文渝。http://pathology.med.upenn.edu
撰文 | Kevin Li
責編 | 陳曉雪
- 導 讀 -
李文渝是一名前飛虎隊成員的女兒，二戰結束後的那年冬天出生在重慶。她和家人曾在香港生活，後到英國學習音樂。幾年後發現對化學感興趣，李文渝放棄音樂投身於科學，後在美國賓夕法尼亞大學建立實驗室，長期致力於神經退行性疾病的研究。
兩個月前，2020年科學突破獎公布，李文渝因對神經退行性疾病機制的傑出貢獻獲生命科學突破獎。
2019年9月5日，科學突破獎基金會以及其贊助人於美國舊金山宣布了備受矚目的2020年科學突破獎及新視野獎的獲得者，並將總額2160萬美元的獎金用於獎勵生命科學、基礎物理和數學領域的重要成就。
國內各大媒體紛紛在第一時間報道或轉載了這一新聞，並多以兩名華裔獲新視野獎作為標題。但很少有人知道，生命科學突破獎的獲獎者之一、賓夕法尼亞大學教授、世界著名神經退行性疾病權威李文渝（Virginia Man-Yee Lee）也是華人。
美國西部時間11月3日晚，李文渝在科學突破獎頒獎典禮現場接受媒體採訪。攝影：葉水送
Lee 博士獲獎的原因是她發現了額顳葉痴呆和肌萎縮側索硬化即漸凍人中 TAR DNA 結合蛋白-43的聚集，並揭示了帕金森病和多系統萎縮中存在不同形式的a-突觸核蛋白，而這些結構各異的a-突觸核蛋白聚集體是導致帕金森病和多系統萎縮的內在原因。
Lee 博士對於神經退行性疾病的研究始於上世紀80年代。1991年，她發現阿爾茨海默病的標誌性病理之一、tau蛋白形成的神經纖維纏結抑制神經細胞的正常放電，這有力推動了tau蛋白假說的發展。在隨後的工作中，她發現帕金森病和肌萎縮側索硬化也存在類似的蛋白質纏結，並揭示了中樞神經系統中錯誤摺疊的蛋白質如何在細胞間傳遞。與此前對tau蛋白的研究類似，她深入研究了這些蛋白的病理演化，並據此提出了神經退行性疾病中病理蛋白髮生變化的路線圖，闡明了神經退化的共同機制。她的研究確立了神經退行性疾病的核心發病機制，並為新型藥物尤其是真正的治療性藥物的開發指明了方向。
Lee博士祖籍廣東台山，生於重慶。國內媒體多根據她的英文名字主觀臆斷，把她的中文名字翻譯成李曼儀。其實Lee博士的中文名字是李文渝，這是為了紀念她的出生地重慶。Lee博士的父親在抗戰期間是空軍飛行員，也曾在飛虎隊工作。由於戰時家屬常隨部隊轉移，家裡的三個孩子出生在中國的不同城市，他們名字的最後一個字也與此有關。
Lee博士成長於傳統的中國家庭，兒時全家移居香港。在她成長過程中，家人一直鼓勵她學習鋼琴，經過多年的訓練後她於1962年進入英國倫敦的皇家音樂學院。到達英國以後，她逐漸意識到自己的真正興趣並不是音樂，而是化學。1964年她放棄了成為音樂家的機會，轉入倫敦大學生物化學專業學習，並於1968年獲得碩士學位。隨後她前往美國進入加州大學舊金山分校深造，於1973年獲得生物化學博士學位。之後的一年她又到了歐洲，在荷蘭烏德勒支大學的魯道夫麥格納斯研究所進行藥理學方面的博士後研究工作。
1974年到1979年，Lee博士重返美國，在波士頓的哈佛大學醫學院和波士頓兒童醫院醫學中心從事實驗神經病理方面的博士後研究。在此期間，她結識了同在哈佛大學工作、後來成為她終身伴侶和事業合作夥伴的 John Trojanowski 博士。此後的一年，由於拿到了史克公司（GSK）的副高級研究員職位，她和 Trojanowski 博士一同搬到了300英里外的費城。但是，對未知領域充滿強烈好奇心的她，很快發現製藥行業並不允許她繼續深入探索神經領域的重大科學問題。1981年，Lee博士選擇重新回到學術機構，成為賓夕法尼亞大學醫學院病理和實驗室醫學系的助理教授。
初到賓夕法尼亞大學擔任教職時，Lee博士並不確定這條路能走多久。一個主要原因是當時的里根政府正在討論將美國國家健康研究院私有化，而這項提議一旦付諸實施，很可能導致基礎研究經費的銳減。她於1982年到1984年利用業餘時間攻讀了沃頓商學院的 EMBA 學位，以保留一個職業發展的備選方案。她出色的的科研能力讓她在賓大的工作如魚得水，8年之後即升任正教授，與此同時私有化國家健康研究院的提議也不了了之，因此她從來不需要靠這個頂級商學院 EMBA 的文憑謀求職位。1999年Lee博士被賓夕法尼亞大學授予了約翰·H·維爾3世阿爾茨海默病研究教授的頭銜。
Lee博士的研究長期聚焦於阿爾茨海默病、帕金森病、額顳葉痴呆和衰老相關的多種神經退行性疾病，這些疾病的共同特徵是都由大腦內特定蛋白質所形成的異常的纖維狀聚集體所引起。從上世紀70年代開始，她已經累計發表了近千篇文章，其中不乏Cell、Nature、Science、Neuron 等頂級雜誌的文章，揭示了神經退行性疾病發病的關鍵機制，並且極大地增加了該領域成功開發治療性藥物的希望。
因為出色的研究工作，Lee 博士獲得了多項獎勵和榮譽，包括美國科學院院士（醫學研究所後獨立成為美國醫學科學院）、美國人文與科學院院士、阿爾茨海默協會終身成就獎等。
我於2003年加入Lee博士領導的神經退行性疾病研究中心，成為她的博士研究生。加入中心前，我曾多次耳聞師兄師姐們談論Lee博士在科研上取得的成就，語氣中充滿了敬佩和崇拜。進入實驗室以後，對於Lee博士本人和課題組的工作有了直接的認識，也真正明白了國際一流實驗室的出色體現在方方面面。
Lee 博士和 Trojanowski 博士是神經退行性疾病研究中心的共同主任。整個中心共60人左右，當時在整個賓夕法尼亞大學應該算得上最大的一個。實驗室的人員包括研究員或資深研究員、博士後、博士生、技術員和本科生等，支持團隊包括行政、IT和資料庫管理等。這麼大的實驗室每年的科研經費就要幾百萬美元，如果沒有持續的一流科研能力，預算是很難維持的。實驗室成員專業背景多樣，包括分子生物學、細胞生物學、生物化學、生物物理、神經科學、免疫學、病理學、藥理等。不同背景成員之間的交流和互動開闊了彼此的視野，豐富了科研工作的思路和手段，促進了靈感的迸發。可以說，神經退行性疾病研究中心是一個多學科人才匯聚的熔爐，讓實驗室具備了相當全面的基礎研究以及轉化醫學能力，同時多學科的交叉有力地促進了創新思維的出現。中心的組織方式很像一個生物技術公司，比如有專人負責分子克隆、基因測序、動物實驗和抗體製備等，這大大地提高了工作效率。當這可能得益於Lee博士所受的 EMBA 訓練。此外，神經退行性疾病研究中心還建立了世界領先的人體生物樣品庫，包括大腦、腦脊液、血液等，僅僅大腦的數量就多達2000多例。豐富的生物樣品資源對於基礎研究和轉化醫學及新藥研發都有重要的價值。
Lee 博士和 Trojanowski 博士對科研工作始終滿懷熱情，以至於很多人開玩笑說科學就是他們的子女。多年來，兩人幾乎從沒有連續休假超過1周。他們的時間安排總是非常緊湊，以至於平時和他們約個會議非常困難。對科學研究的不懈追求和忘我投入，是他們能夠如此成功的重要因素。當然不得不說的是，Lee博士屬於真正的天才。她記憶力超群，本領域最近幾十年的重要科研文獻都熟記於心，包括文章的主要結論、作者和發表時間等，這令實驗室的所有人都自愧弗如。我在實驗室的那幾年，兩周一次的例會根據研究方向分成三個組進行，每個組有十幾個人，Lee博士每次都清晰地記得每個人兩周之前彙報過的內容。
除了對自己要求頗高，Lee博士對於實驗室成員也有很高的期望。她一直告誡大家不要迷信權威，而要有批判思維。她經常鼓勵大家就科學問題展開辯論，提出挑戰，而挑戰的對象包括她自己和 Trojanowski 博士。事實上，即便作為夫妻，她和 Trojanowski 博士之間的科學辯論幾乎從不迴避任何人，包括實驗室成員或來訪的朋友等。這種辯論已經成為了他們之間交流的獨特方式，也成就了這對科學家伉儷的一段佳話。受到兩位導師的影響，實驗室里自然形成了就科學問題展開交流甚至辯論的氛圍，和嚴謹求實、一絲不苟的科研作風。
此外，Lee博士還經常倡導大家在學習和工作中積極主動。由於實驗室人多，而Lee博士工作繁忙，指望她主動找每一個人談話並不現實，但她一直鼓勵大家隨時到辦公室找她交流。每一次，她都會耐心傾聽並對大家的工作給予必要的指導。很多實驗室成員反映，在跟隨Lee博士工作以後，科研素養和獨立工作以及開展合作的能力都得到了明顯提升。受益於以上種種， Lee博士培養的眾多弟子都成為了世界各地神經退行性疾病領域的專家或製藥行業的領軍人物。
2004年，中心拿到了 Marian S. Ware 家族捐助的一筆巨款，約數百萬美元。鑒於中心在神經退行性疾病方面的研究工作十分出色，該家族希望資助實驗室開展轉化醫學方面的工作，主要目的是基於基礎科研的豐碩成果開發創新性的阿爾茨海默病治療藥物。目前，實驗室的新藥研發團隊已有約10人，項目涵蓋了阿爾茨海默病、帕金森病、額顳葉痴呆和肌萎縮側索硬化等多種疾病。中心還和全球多家知名製藥公司合作。全世界第一個阿爾茨海默病的造影劑就出自神經退行性疾病研究中心和賓夕法尼亞大學醫學院放射系的合作。
2007年我博士畢業後，加入美國默沙東研究實驗室擔任高級研究員，從事阿爾茨海默病的新藥研發工作。此後和Lee博士一直保持著聯繫，也時刻關注著實驗室的科研工作。2013年我加入葛蘭素史克以後，由於項目上的合作和Lee博士及神經退行性疾病研究中心的其他成員又有了更多的交流互動，尤其是對他們過去幾年在帕金森病發病機制方面的開創性工作有了更加深入的了解。最近幾年，Lee博士多次到訪中國，積極參加國內舉行的學術會議，在多所大學和科研機構講學，指導科研工作，並和多個國內的實驗室開展合作。去年夏天，Lee博士第一次回到了她的出生地重慶，也是賦予她名字的地方，這令她激動萬分。那一刻，她一定在想像自己的父親在70多年前如何在一次又一次激烈的空戰中和侵略者做殊死的搏鬥，為中國的命運奮起抗爭。
Lee 博士和 Trojanowski 博士對於神經退行性疾病領域的新藥研發十分關注。他們對該領域的深刻理解和敢說真話的勇氣也令人欽佩。最近二十年，由於受到澱粉樣蛋白假說的巨大影響，全球製藥巨頭的阿爾茨海默病藥物研發大都圍繞澱粉樣蛋白進行，而不幸的是針對這個靶點的所有項目都以失敗告終。早在二十年前，Lee 博士和 Trojanowski 博士就積極建議製藥公司不要把所有的雞蛋都放在一個籃子裡。畢竟阿爾茨海默病的標誌性病理除了澱粉樣蛋白形成的老年斑以外，還有tau蛋白形成的神經纖維纏結，而且從某些方面講，tau的病理堆積和阿爾茨海默病的關聯更加直接更加密切。目前，全球已有數家製藥公司正在積極開展針對tau蛋白的新藥研發。此外，鑒於阿爾茨海默病的多重發病因素，兩位專家也建議考慮聯合用藥的新藥研發策略。
今天，兩位專家更加渴望將他們過去幾十年的神經退行性疾病科研成果轉化為真正的治療性藥物，從而為全球數千萬病患帶來希望。由他們擔任科學創始人的一家神經退行性疾病藥物研發公司正在籌備之中。期待Lee博士作為神經領域的華人之光，和 Trojanowski 博士一起早日開發出神經退行性疾病治療的有效藥物，造福世界人民。
製版編輯 | 皮皮魚