《柳葉刀-神經病學》(The Lancet Neurology，影響因子IF=28.755)於2020年4月22日在線發表由天津醫科大學總醫院和北京天壇醫院神經內科施福東教授牽頭、全國六家醫院參與完成的大型隨機對照臨床試驗結果。
該試驗報道IL-6R阻斷劑托珠單抗(Tocilizumab)較傳統的免疫抑制劑硫唑嘌呤(Azathioprine)，在降低視神經脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis opticaspectrum disorder，NMOSD)患者的復發率和致殘率上具有明顯優勢，為該疾病的治療提供了高級(I級)循證醫學證據。
NMOSD是一種高復發、高致殘性的中樞神經系統自身免疫性疾病，以反覆發生的視神經炎和脊髓炎為主要特徵。該病自2004年被確立為獨立的疾病以來，尚無預防復發的免疫療法的指南。在目前，我國對NMOSD的治療和世界上其他國家相似，主要以經典的免疫抑制劑如硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯等和CD20單抗利妥昔單抗治療為主。即使應用上述藥物，但仍有25-50%的患者在隨訪期間出現疾病的復發。每次復發會導致疾病殘疾的累積，患者的神經系統功能無法恢復到復發前的水平。
2019年，先後有三個國外的多中心隨機對照試驗的結果提示，與安慰劑相比，補體抑制劑依庫珠單抗(Eculizumab)、CD19單抗Inebilizumab、IL-6R單抗Satralizumab均可顯著降低NMOSD復發的風險。其中，Eculizumab已被美國食藥品監督管理局批准用於治療NMOSD。新的靶向藥物和經典的免疫抑制劑相比，長期治療的安全性和療效性如何，目前在全球範圍內尚無對比性的臨床研究。
為解決上述問題，施福東教授團隊基於NMOSD發病機制的探索，首次開展靶向IL-6R的另一種藥物托珠單抗，與硫唑嘌呤相比，治療NMOSD的頭對頭對比性臨床研究(簡稱為TANGO試驗)。托珠單抗是人源化IL-6受體(IL-6R)的單克隆抗體，可抑制促IL-6信號通路，阻止外周B細胞異常活化，在NMOSD患者中的療效亟待證實。硫唑嘌呤是一種抑制嘌呤核苷酸生物合成的免疫抑製藥，是目前作為治療NMOSD的一線藥物之一，但具有致白細胞降低和肝功能異常等副作用。
圖1. TANGO試驗方案(ClinicalTrials. gov. number: NCT03350633)
自2017年11月至2018年8月，TANGO試驗招募了118例臨床高度復發的確診為NMOSD患者，其中約40%的患者合併其它自身免疫性疾病。這些患者在隨機前1年至少有2次復發，或者隨機前2年至少有3次復發。所有患者按照1:1的比例隨機分為托珠單抗組和硫唑嘌呤組，每組59例。托珠單抗組患者接受8mg/kg/m的靜脈點滴治療，硫唑嘌呤患者接受2-3mg/kg/d的口服治療。兩種療法分別經過12周和24周的洗脫期後，患者均接受單藥治療方案。主要終點事件是自用藥開始後的復發情況 (圖1)。
圖2. TANGO試驗主要終點事件(自隨機化開始的NMOSD復發情況)。
與硫唑嘌呤相比，托珠單抗顯著延長了從隨機化開始到疾病復發之間的時間間隔 (托珠單抗組中位數78.9周 vs 硫唑嘌呤組中位數56.7周，P=0.0026)。至臨床試驗結束時，托珠單抗組僅有8例患者復發，而硫唑嘌呤組有28例復發。相比硫唑嘌呤，托珠單抗顯著降低了76.4%的復發風險(hazard ratio [HR]=0.236, 95% confidence interval [CI]: 0.107-0.518; P<0·0001)(圖2)。
圖3. 按照NMOSD患者是否合併其它自身免疫性疾病對復發情況進行分層分析(全分析集)。
在單藥治療階段，托珠單抗組和硫唑嘌呤組分別有6例和23例復發，托珠單抗降低了81.2%的復發風險(HR=0.188, 95% CI: 0.076-0.463; P<0.0001)。與硫唑嘌呤相比，托珠單抗組患者出現12周疾病殘疾進展的比例顯著降低 (HR=0.288, 95% CI: 0.105-0.795; P=0.0087)，外周血水通道蛋白4自身抗體(AQP4-IgG)的滴度下降50%，而硫唑嘌呤組血清AQP4-IgG的滴度在整個治療期間沒有明顯變化。將患者是否合併其它自身免疫性疾病進行分層分析發現，無論患者是否合併其它自身免疫性疾病，托珠單抗亦均明顯地比硫唑嘌呤降低了復發風險 (圖3)。從安全性上來看，托珠單抗與硫唑嘌呤的副作用發生率基本相當，大多數不良反應為輕至中度，如上呼吸道感染、肝功能異常等。但托珠單抗組出現藥物治療相關的副作用的比例(61%)低於硫唑嘌呤組(83%)。
圖4. TANGO試驗中心和區域PI分布
TANGO試驗的主要結果提示，與硫唑嘌呤相比，靶向IL-6R的托珠單抗可顯著降低NMOSD復發的風險，對於復發率較高或難治性NMOSD患者，尤其是合併自身免疫性疾病的患者，托珠單抗可作為NMOSD的首選。為NMOSD患者提供了新的安全有效的治療方案。TANGO試驗將極大地促進靶向IL-6R療法會進入NMOSD的國際診療指南，指導全球神經科醫生如何選擇新的靶向治療和傳統的免疫抑制劑。
圖5 論文第一作者張超醫生在第35屆歐洲多發性硬化治療與研究大會(ECTRIMS)上代表TANGO試驗研究者做大會主題報告(瑞典，斯德哥爾摩，2019.9.12)
TANGO試驗是一個研究者自主設計、自籌經費、獨立於任何製藥公司、全球首個頭對頭對比性的隨機對照研究，由全國六家醫院的資深專家合作完成(圖4)。在為期兩年的臨床試驗期間，論文第一作者張超醫生在6家醫院之間數次往復監察、協調，保證臨床試驗的高質量和多中心試驗的一致性，而且他代表TANGO試驗的研究團隊在國際大會上公布研究成果(圖5)，得到國際同行的廣泛認可和支持。
TANGO試驗的設計和實施均嚴格採取國際標準。不同於前述三個臨床試驗，TANGO試驗的患者的納入標準根據2015年最新的基於國際專家共識的NMOSD診斷標準。除了經典的終點事件(如臨床復發、殘疾進展等)，TANGO試驗還採用客觀的視覺評價，如視覺誘發電位(VEP)和光學相干斷層成像(OCT)以及核磁共振影像學(MRI)指標對病灶和腦和脊髓容量進行評價。更為重要的是，TANGO試驗採用轉染細胞免疫螢光法(CBA法)對患者血清的水通道蛋白4 (Aquaporin 4, AQP4)自身抗體進行定量檢測。該方法由京津神經免疫中心和天津天海新域生物科技有限公司的嚴格質控，可動態了解藥物治療期間該致病性自身抗體的變化，為評價藥物的療效提供了直接依據，同時為今後NMOSD 患者的診斷、病情監控和臨床試驗奠定了成熟的，國際認可的方法學基礎。
TANGO試驗是施福東教授團隊近10年以來在靶向B細胞治療多發性硬化、視神經脊髓炎譜系疾病、重症肌無力等疾病方面的深度探索。自2010年開始，該團隊建立了低劑量的抗CD20單抗利妥昔單抗序貫補充治療方法，通過流式細胞術監測刪除B細胞後的效果，有效控制了視神經脊髓炎譜系疾病的復發，同時極大地降低了患者的年治療費用(Neurology 2013)。該治療方案被中國、韓國和日本等多個神經病學中心採用，使越來越多的患者受益。針對部分利妥昔單抗治療效果欠佳的患者，張超醫生作為主要研究者引入蛋白酶體抑制劑硼替佐米作為附加療法，通過刪除產生病理性抗體的漿細胞控制難治性患者的疾病復發(JAMA Neurology, 2017)。而托珠單抗不會刪除B細胞或漿細胞，而是通過抑制自身反應性B細胞的活性，使患者達到免疫平衡的狀態(圖6)。目前該團隊正在利用單細胞測序和多組學等技術對外周血和腦脊液中的B細胞進行深入研究，試圖全面闡明B細胞在NMOSD中的作用機制，為開展更精準靶向B細胞的治療方案奠定理論基礎。
圖6 京津神經免疫團隊靶向細胞NMOSD療法探索——10年之旅
TANGO試驗為NMOSD患者提供了科學系統地預防疾病復發的全新理念，是我國神經免疫領域合作的結晶，展現了我國在全球神經免疫領域中的臨床研究水平。此外，TANGO試驗在《The Lancet Neurology》的修稿，正值我國新型冠狀病毒疾病(COVID-19)疫情嚴重期間，文章最後高度讚譽了來自天津總醫院，北京天壇醫院和全國醫務人員在抗擊新型冠狀病毒疾病過程中的無私奉獻和自我犧牲的精神。
圖7 施福東教授(中)在2020年1月23日查看一名發熱的視神經脊髓炎患者
TANGO試驗主要研究者簡介:
施福東教授主任醫師，天津醫科大學總醫院、北京天壇醫院、京津神經免疫中心 (圖7)，瑞典Karolinska學院神經病學博士，擅長神經免疫疾病，包括多發性硬化，視神經脊髓炎，重症肌無力等疾病的診斷、治療和研究。施福東分別在哈爾濱醫科大學，北京協和醫院，瑞典Karolinska學院，美國Scripps研究院，美國Barrow神經病學研究所先後完成臨床和科研訓練。為「長江學者」特聘教授、國家重大科學研究計劃項目(973)首席科學家, 泛亞多發性硬化治療和研究(PACTRIMS)學術委員會主席, 中華醫學會神經病學分會神經免疫學組組長, 擔任Science Translational Medicine編委。全球最大出版商Elsevier獨立分析顯示，過去五年施福東在神經炎症相關領域的科技產出名列全球第20位，引用率為全球第5位，H指數41。
原文連結：
https://www.thelancet.com/journals/laneur/article/PIIS1474-4422(20)30070-3/fulltext
參考文獻
[1] Zhang C, Zhang M, Qiu W, Zhang X, Ma H, Zhu Z, YangCS, Jia D, Zhang TX, Yuan M, Feng Y, Yang L, Lu W, Yu C, Bennett J, Shi FD.Safety and efficacy of tocilizumab versus azathioprine in highly relapsingneuromyelitis optica spectrum disorder (TANGO): an open-label, multicentre,randomised, phase 2 trial. Lancet Neurology 2020, In press. https://www.thelancet.com/journals/laneur/home
[2] Zhang C, Tian DC, Yang CS, Han B, Wang J, Yang L,Shi FD. Safety and efficacy of bortezomib in patients with highly relapsing neuromyelitisoptica spectrum disorder. JAMA Neurol, 2017, 74(8):1010-12. https://jamanetwork.com/journals/jamaneurology/fullarticle/2643171
[3]Yang CS, Yang L, Li T, Zhang DQ, Jin WN, Li MS, SuN, Zhangning N, Liu Q, Shao ZH, Yu C, Shi FD, Responsiveness to reduced dosageof rituximab in Chinese patients with neuromyelitis optica. Neurology, 2013, 81(8):710-3.http://www.neurology.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=238840414-23-2020