Haalthy導讀：
8月20日肺騰特邀河南省腫瘤醫院內科的副主任醫師—王慧娟教授與大家相約千聊直播間，為大家講解並解答了EGFR耐藥的相關內容。
直播中肺騰發現，很多的患者及家屬在「耐藥」的問題上存在很大的誤區，並不知道該如何去判斷耐藥，而在互動答疑環節，很多患者或家屬的提問中，有關耐藥的問題也占據大多數。
為此，肺騰特將這些問題進行了整理，希望其他患友在看過這些疑問和解答後能夠對「耐藥」有更加清楚地了解。
醫生簡介：
1、病友「李曉*」提問：
19年2月14日做的基因檢測EGFR21突變，吃伊瑞可（吉非替尼）四個月再檢測血液，已無突變，怎麼辦？現在化療中，培美+卡鉑三次，下次化療起醫生建議+貝伐，是否合適？
答：首先需要判斷患者是否耐藥，耐藥指的是患者在接受治療後，腫瘤縮小到一定程度後穩定不變，隨著治療時間的延長，腫瘤逐漸長大或出現轉移。
這裡患者進行血液檢查無突變與發生耐藥是兩個概念，目前研究表明，EGFR19、EGFR21突變的患者如果吃EGFR-TKI後，血液里基因突變丟失，其實是提示患者對EGFR-TKI有不錯的療效.
如果患者的CT等影像證實腫瘤仍在縮小或處於穩定狀態，那麼這種情況下可以繼續現有治療而不用換化療。
所以，建議患者明確是否耐藥，如果確定耐藥，最好再次進行基因檢測看是否存在T790M突變，然後決定是選用奧希替尼還是化療，這樣更加合適。
2、病友「Eve G.」提問：
EGFR19突變，一天一粒易瑞沙，如果緩慢耐藥的話（體感上）是應該藥量加倍，還是直接換9291，還是做幾次化療看看呢？
答：EGFR19突變患者使用EGFR-TKI療效較好。患者在體感上覺得耐藥其實是不可靠的，是否耐藥實際上需要根據影像學如CT 等來判斷，要看影像上腫瘤是否有進展。
所以不建議大家從體感上來進行判斷，儘可能連續2-3個月都去醫院進行全面體檢，觀察藥物的作用效果。易瑞沙在臨床上應用了較長時間，一般臨床研究認為患者會在靶向藥應用一年左右出現耐藥，但在實際的許多臨床案例中，有患者可能2年、3年，甚至5年、6年才會出現耐藥，所以不要依賴體感判斷，而要依據臨床檢查。
一旦患者確定耐藥，最科學的辦法是再次進行基因檢測，如果患者的靶病灶比較好穿刺，儘可能重新進行組織穿刺，檢測是否有T790M突變，如果有可用奧希替尼，且可以享受到醫保。
如果沒有檢測到T790M突變，可選擇化療；如果患者的病灶比較小無法進行組織穿刺，可以嘗試進行血液檢測，這也能做為後續用藥的選擇依據，若血液檢測發現T790M突變，也可換用奧希替尼。
而目前不論是組織檢測還是血液檢測，只要發現T790M突變，患者都能享受到醫保報銷，這也是比較經濟實惠的。
3、病友提問：
T790M耐藥，基因檢測T790M和C797S順式突變，化療不耐受，可以用安羅替尼嗎？
答：患者檢測是順式突變，而對於順式突變患者，目前的TKI是無效的（可回聽查看講解部分內容），化療還是順式突變患者的首選；如果患者身體條件不能耐受化療，安羅替尼也是個不錯的選擇。
4、病友提問：
肺腺癌2A術後有21突變，吃吉非替尼兩個月，上周發現有胸水增多 且在胸水中通過細胞學檢查查出癌細胞，是不是耐藥了？
答：對於患者術後是否需要進行靶向治療這個問題，目前來說，並不是所有患者術後都需要接受靶向治療，根據現有的有證據支持的治療方式，主要集中在IIIA期，即術後發現有N2淋巴結的患者，選擇靶向治療可能對患者的無進展生存期是有幫助的。
這位患者是IIA期、EGFR突變、術後吉非替尼，這裡不太清楚為什麼是這樣的治療方案，患者胸水的量究竟有多少需要明確，胸水的多少對於臨床治療選擇的意義是不同的，所以根據目前的信息，無法進行進一步回答，需要根據患者的具體情況判斷。
5、病友提問：
您好，我吃9291已經兩年多，複查總是無變化 有病友說再換別的藥吃防止耐藥這個有道理嗎？
答：這裡需要鄭重地告訴各位病友，在疾病治療的過程中，要儘可能地遵循醫生的治療方案，多次複查病灶無變化其實是在提示治療有效，說明藥物對腫瘤的控制效果不錯，這個時候去換藥是有點在拿自己的生命開玩笑，建議不要隨意聽取別人的建議，即使出發點是好的。
臨床研究顯示，大多數患者會在靶向藥用藥一年左右出現耐藥，但也有很多其他非常好的情況，我的病區里就有一位患者吃易瑞沙控制了將近十年，所以個體的對藥物的反應存在很大的差異。
這位患者建議還是繼續堅持使用目前的治療方案，如果目前所有的檢查都提示這個藥物有很好的的療效，疾病各方面都控制得很好，這時不應該選擇換其他的方案。
6、病友提問：
三代藥耐藥後怎麼辦？還需要做基因檢測嗎？第四代靶向藥有消息嗎？
答：三代藥耐藥的原因很複雜，存在很多的耐藥機制，所以在耐藥後患者還是需要進行基因檢測以查明耐藥原因，再進行下一步的方案選擇。對於第四代藥物，目前還沒有確切的消息說哪一種藥會成為第四代靶向藥。
而對於耐藥患者，如果此前沒有做過化療可以考慮嘗試化療。
7、病友「沙郎*」提問：
9291耐藥後做基因檢測，血液和組織哪個更合適？
答：如果患者有可取的組織，優選組織進行檢測；如果患者經濟條件許可，可取組織、血液都進行檢測。有研究發現，組織和血液在檢測時可能會出現結果不一致的情況，而這種不一致可能會對醫生根據患者情況進行下一步的治療方案選擇有幫助。
8、病友提問：
王醫生您好，病人肺腺癌腦轉，EGFR19突變，吃易瑞沙兩年後發現腦部病灶有增大跡象，請問這時應如何處理？
答：患者腦部發現病灶且有增大跡象，這提示患者可能產生了耐藥，此時建議進行基因檢測查明耐藥原因，如果是T790M突變可以選擇奧希替尼；如果患者經濟狀況不允許，或不想進行檢測或檢測沒有找到T790M突變，也可以嘗試奧希替尼，因為奧希替尼的入腦能力、入腦的血藥濃度相較於一代、二代藥更高，對腦轉移的控制效果相對更好。
對於這樣的患者，是可以考慮臨床換藥的，不過可能醫保沒辦法報銷。
9、病友「騙騙自己」提問：
凱美納耐藥後沒有T790M突變，腦放療，左肺尖後段肺1.5cm病灶射頻消融治療後，斷續咳嗽，繼續服用凱美納，預後如何？如果有反彈有何治療方案嗎？另外雙側肺炎有辦法解決沒有？如果伴有淋巴轉移 或骨轉移如何治療？現在手臂彎長期疼痛（按壓疼、稍用力疼），和肺癌是否有關係？有辦法確定和解決嗎？
答：建議患者先明確是否耐藥再進行方案選擇，如果患者確定耐藥且沒有T790M突變，可以更換治療方案，如化療，這時再用EGFR-TKI治療可能效果不會太好。
對於雙側肺炎，要知道它的發生原因，是否與治療相關，之後才能進行針對性治療。患者如果伴有淋巴結或骨轉移，這種情況下可以考慮化療。
10、病友「梵塵」提問：
一代易瑞沙耐藥後，第二次檢測基因還有EGFR突變，這說明針對EGFR的靶向藥還有效是嗎？
答：基因檢測結果不能作為判斷耐藥的依據，是否耐藥還是要以影像學結果為主，也就是說耐藥是基於影像學判斷腫瘤增大或出現新病灶，基因檢測只是通過檢測查明耐藥原因。
患者二次基因檢測仍然存在EGFR突變，不能說沒有出現耐藥，只能說在患者的耐藥原因中存在其他的突變。
所以，要弄清楚耐藥的概念，耐藥與基因檢測沒有多大關係。而臨床上一旦判斷耐藥，不管血液中、組織中是否檢測到敏感突變，都不能代表現有的用藥仍然有效，因為臨床上確實看到了腫瘤在進展。
11、病友「.柳絮」提問：
EGFR21突變，通過多次化療，口服伊瑞可8個月耐藥，又二次基因檢測無基因突變，現在盲試奧希替尼20多天，感覺有效果，請問我是否可繼續口服奧希替尼？通過近兩年的治療，我的肺功能快沒有了，現在大部分時間都是靠吸氧度日。請問老師，有什麼方法能讓我恢復一點肺功能嗎？
答：盲試奧希替尼20多天感覺有效，建議CT檢查明確腫瘤是否有變化，在這個時候基本是可以去評估奧希替尼的療效，如果看到腫瘤有縮小，表明吃奧希替尼是有效的，後續也可以繼續吃並注意觀察腫瘤狀態。要知道此時，有效就是硬道理，不管是否有突變，都可以繼續用。
肺功能不好，可能有兩個原因，一是患者本身基礎肺功能就不好，這些患者多數是吸煙患者，很多老煙民CT檢查一看都是肺大泡、肺間質纖維化，這種情況是束手無策的；二是患者在治療後可能出現了一些肺的間質性變化，這種情況下臨床會考慮給與少量激素或霧化吸入，看是否能改善患者肺功能。
12、病友「木槿暖夏」提問：
2016年做了手術，屬於中早期肺腺癌，2019年4月發現復發，多發腦轉移和骨轉移，做了全腦放療10次，同時服用9291，並做了15次骨放療，病情穩定，並腦腫瘤縮小百分之六十，請問現在要不聯合靶向藥184控制骨轉，要不要聯合貝伐抗血管延緩耐藥呢？
答：若患者是EGFR突變，聯合184控制骨轉移目前是沒有任何臨床依據的，也沒有任何臨床研究支持這麼做。控制骨轉移可以考慮每個月給患者打一次雙磷酸鹽。
今年ASCO上報道了一個奧希替尼聯合貝伐的早期研究結果，目前看臨床安全性還不錯，但具體的臨床效果如何、是否能延長臨床進展時間還不清楚，所以這個問題無法回答。
綜上，目前在沒有任何證據支持的情況下不建議聯合其他治療，既然奧希替尼有效，就繼續單藥使用，耐藥後再去選擇其他方案，這對患者來說也會多一個選擇，而如果在現有治療有效的情況下就用完了所有可能的治療方案，後續如果出現耐藥可能也就沒有更好的選擇了。
13、病友「A咖蘭」提問：
EGFR21突變，吃易瑞沙，定期檢查如何進行，如何判斷耐藥？
答：患者在服用靶向藥後一般會被要求在服藥的第一個月來院複查，因為雖然靶向藥的客觀緩解率高達70%-80%，但仍然可能存在10%左右，也就是10個人中會有1個人是原發耐藥，所以服藥第一個月要求患者到院複查是為了判斷患者是否原發耐藥。
如果患者在服藥第一個月CT檢查發現腫瘤明顯縮小，之後一般會建議2-3個月進行一次複查，主要是針對腫瘤病灶，通過CT或MRI看腫瘤是否有變化，如果腫瘤一直縮小或縮小到了一定程度後穩定了，那這就說明腫瘤治療是有效的。
判斷耐藥，就是在多次複查後，CT突然提示腫瘤有增大或出現肺部、腦部等其它部位轉移或此前肺部只有一個結節，之後複查發現多了幾個結節，出現了新發病灶等等，這時都可以說出現了耐藥。
14、病友提問：
疾病進展，是否CEA會早於CT表現出來？
答：患者是想問「腫瘤標誌物高了是否需要處理」，這個問題存在比較大的個體差異，每一位患者的情況都不一樣。
我在臨床實踐中，曾遇到過一位患者，這位患者每一次腫瘤標誌物-CAE上升，沒過多久，CT就會顯示患者的腫瘤開始增長。所以對部分患者而言腫瘤標誌物可能提示疾病發生了早期進展，而對其他患者而言腫瘤標誌物並不能反映疾病進展情況。
臨床上一般不太會依據腫瘤標誌物的升高去判斷腫瘤進展，還是要根據影像學如CT、MRI結果看腫瘤是否變化。
基於一個既往的卵巢癌的研究，想看CA125升高時對患者進行治療與CT上看腫瘤進展時對患者進行治療對於患者生存有無影響，研究發現，腫瘤標誌物雖然在疾病進展前2個月就出現了，但不管是腫瘤標誌物上升時給予治療還是CT腫瘤進展時給予治療，患者的生存期都是一樣的。
也就是說，在臨床治療中，腫瘤標誌物只能作為臨床治療參考，並不能作為給患者更換治療方案的依據。
15、病友「應*強」提問：
除了EGFR21號突變外，還有20號外顯子錯義突變R776S，請問老師這個突變有沒有什麼意義？
答：EGFR20突變與常見的EGFR19、21突變有很大差距，因為EGFR20突變多為耐藥突變，除了EGFR20的個別的前端插入突變是敏感突變外，其他位點的突變多為耐藥突變。
對於EGFR21突變，同時有R776S錯義突變的患者，建議可以考慮嘗試靶向藥，看是否有效，如果有效可以繼續吃。
16、病友提問：
您好，母親14年肺腺癌吉西他濱聯合順鉑6周期後復發，19突變易瑞沙3年耐藥後換9291，1年耐藥後，用安羅替尼和口服替吉奧效果怎麼樣？
答：患者已經有了比較好的治療方式了，在耐藥後該怎麼辦？這也是一個臨床上比較棘手的問題。
安羅替尼目前獲批的肺癌適應症是三線治療，它也是個標準治療方案，在一代、三代藥都吃完後，患者可以考慮嘗試。但不建議聯合替吉奧，替吉奧的臨床研究相對較少，此時進行聯合不一定會有很好的療效，建議單用安羅替尼或者單用替吉奧，看哪一個有效，選擇有效的方案就行。
另外，對於一代、三代藥都失敗的患者，如果可以進行組織穿刺，建議重新組織穿刺，一是看組織學類型是否發生變化，二是看患者是否有PD-L1高表達，如果有，也可以考慮嘗試免疫治療。
17、病友「張*奇」提問：
控制胸水有什麼好的辦法嗎？
答：這個問題比較泛。
對於胸水的控制，目前主要有幾種處理措施，一是如果有大量胸水，需要置管將胸水抽出，二是如果胸水裡有腫瘤細胞，即是由腫瘤引起的胸水，需要進行局部胸腔灌注，如用一些化療藥物、抗血管生成藥物灌注到胸腔，減少胸水的生成，三是如果胸水與腫瘤無關，是由低蛋白血症或其他原因引起，這時需要根據胸水產生的原因進行有效的處理。
18、病友提問：
我18年4月份做二次穿刺，且放入了兩個小金標。然後又做了射波刀。9291藥一直在吃。今年7月份CT查，有點擴大。又聯了184。8月複查很好控制住了。請問教授，如我換新藥，是做血液檢測基因？能不能進行組織檢測呢？
答：一般組織穿刺的結果相對而言會更準確，可以取組織，就進行組織檢測，如果不行就用血液。
在患者一代、三代藥都失敗的情況下，血液檢測也是個不錯的選擇；在不考慮經濟的情況下，可以進行組織、血液的檢測，結果的準確性會更好。
19、病友提問：
腦脊液基因檢測，有21L858R突變，沒有T790M突變，有EGFR擴增，這種情況用什麼靶向藥治療腦膜轉移效果好呢？
答：如果患者用過了一代藥，之後可以考慮三代藥；如果患者之前沒用過靶向藥，這時一代、二代、三代都可以考慮；對於腦膜轉移，如果患者是EGFR突變，三代藥的療效目前相對來說是比較好的，因為三代藥的入腦能力相對一代、二代藥會更好。
20、病友「Changsh」提問：
去年9月查出肺腺癌，骨、腦轉移已有11個月，EGFR21突變(L858R)，服用凱美納10個多月，7月份的血清檢驗沒有耐藥，胸椎，腰椎等都多發骨轉移，現胸椎部位疼痛加劇近二個月，服用奧施康定已逐漸加量到100mg/日，還是疼痛難忍，且有副作用，便秘嚴重，請問這樣的骨痛情況該如何治療？如果直接換三代靶向藥的話9291，疼痛能緩解嗎？
答：是否耐藥不能依據血清學檢驗判斷。
對於有骨轉、腦轉的患者，10個月凱美納，如果此時肺部、腦部病灶很穩定，僅僅是胸椎、腰椎的疼痛加劇，可考慮加用雙磷酸鹽類藥物，即每個月去醫院打一次雙磷酸鹽類藥物，會有效緩解疼痛。
另外，如果疼痛只局限於胸椎的位置，建議MRI看腫瘤的侵犯情況，如果腫瘤確實比較嚴重地侵犯脊髓，導致患者疼痛難忍，一般情況下建議患者加上局部放療，一是能有效控制腫瘤，二是有很好的止痛作用，目前這位患者的止痛藥劑量還是比較大的，這樣做也可以幫助患者將止痛藥劑量降到更低。
如果患者此時肺部、腦部病灶很穩定，就不需要換用三代靶向藥，因為即使換了也不一定會有很好的治療效果，骨頭的治療仍然需要依靠雙磷酸鹽、局部放療來進行處理。
21、病友「李jh」提問：
EGFR19突變伴擴增TP53突變，有沒有針對TP53的藥？
答：EGFR突變患者伴發TP53突變的機率還是比較大的，且目前研究顯示，對EGFR19突變同時有TP53突變的患者，靶向藥的治療效果可能不如單純EGFR突變患者好。
目前還沒有針對TP53突變的藥物，建議患者如果身體條件允許，可以考慮聯合治療，一代藥聯合化療或抗血管生成藥物，對患者可能會有不錯的效果；如果患者身體條件不允許，可以考慮EGFR-TKI單藥治療。
以上就是本次直播答疑環節的全部內容。
通過本次直播，發現不少病友們對於以下概念還不是特別清楚，王慧娟教授也為大家做了一個總結。
如何判斷耐藥？
需要大家重點記住，耐藥的判斷要依據影像學的檢查結果，如果影像檢查發現腫瘤有增大或出現新病灶，這時可以說出現耐藥。
出現耐藥怎麼辦？
希望大家在出現耐藥時也不要害怕，目前還是有很多檢測手段可以檢測耐藥，也有很多藥物可以給到大家治療。在患者一代、三代藥治療失敗後，還有一個很好的治療方案—化療。
很多患者在提到化療時會很恐懼，主要是基於患者們對既往化療方案存在著很大的誤解，認為化療傷害很大，會引起嚴重脫髮、噁心、嘔吐等，但隨著藥物研發的進步，尤其是現在的化療藥物培美曲塞，有很好的優點，一是不脫髮，二是不良反應相對較少，患者的耐受性很好，治療也非常簡單，化療藥基本一天打完就結束了。
所以現在的化療與既往的化療是不同的，患者們也不要因為拒絕化療影響到自己的長期生存，該用就得用。
此外，除了化療還有小分子靶向藥如安羅替尼，也是患者耐藥後一個比較好的選擇。免疫抑制劑對耐藥後檢測發現PD-L1高表達的患者也有著不錯的療效，但患者需要經過仔細地篩選評估，才能真正從中獲益。
總之，建議患者在出現問題後還是要及時與醫生進行溝通，根據自己的實際情況選擇適合自己的治療方案，不管如何，隨著EGFR-TKI的發展，患者或以一定會越來越好，也祝大家能增強治療信心，相信科學治療一定能給到大家更長的生存期。
非常感謝王慧娟教授的耐心解答，希望諸位患友通過本次內容對「EGFR耐藥」有更加清楚地認識。
目前肺騰也在不斷努力，希望能收集更多患友心聲和訴求，讓政府和藥廠能聽到我們患者的訴求，將目光聚焦到我們這一群體，從而加快國外新藥及新藥臨床進入中國，幫助到更多的患者。
所以，如果您是EGFR基因突變患者，請加入肺騰，共同為新藥入中國做出努力。（也請大家多多轉發，讓更多患者能夠知道這個消息）
目前肺騰新建「奧希替尼耐藥」新社群，每天會有醫學顧問為大家解答疑惑，有需要的朋友也可聯繫哦。
（封面圖片來源：攝圖網）