本報記者 楊頻萍
10月7日下午，2024年諾貝爾生理學或醫學獎頒發給美國科學家維克托·安博斯和加里·魯夫坎，以表彰他們發現了微RNA及其在轉錄後基因調控中的作用。諾獎已連續兩年將生理學或醫學獎頒給了RNA領域的研究者，微RNA的背後，隱藏著怎樣的「生命奧秘」？南京大學生命科學學院張辰宇、陳熹兩位教授為我們進行了解讀。
他們的科研突破展現了生命的進化
「人們所熟知的RNA是生物體內最重要的物質基礎之一，種類繁多、功能多樣。」張辰宇說，RNA研究歷史可以分為多個階段，第一階段是RNA被證明是傳遞遺傳信息的信使，完成遺傳信息轉錄和翻譯的過程。1957年科學家提出的中心法則也是現代分子生物學的基石，這一階段已經顯示了RNA在生命過程中不可或缺的作用。第二階段是RNA被發現具有和蛋白質一樣的特定生物學功能。1993年科學家維克托·安博斯發現了短鏈非編碼RNA，微RNA開始被人們關注。
然而，當時的人們並沒有意識到微RNA的研究對於生命進化的意義，第一個發現微RNA的維克托·安博斯甚至都沒有得到哈佛大學的終身教職。直到2000年，科學家加里·魯夫坎在秀麗線蟲中發現了第二個微RNA，即let-7。「let-7在動物中高度保守，在人類細胞中也存在。」陳熹介紹，這一發現吸引了無數天才科學家蜂擁而至，加入微RNA的發掘過程中，科學家們對微RNA持續不斷的研究大規模展開。
「正確有序的基因表達是生命體生存繁衍的必要前提，今年生理學獎的兩位得主幫助我們進一步深入了解了這個過程的秩序是如何控制的。」陳熹介紹，這一次諾貝爾生理學或醫學獎之所以頒發給這兩位科學家，是表彰他們在微RNA研究進程中帶來的重要節點。「維克托·安博斯是首個微RNA序列的發現者，而加里·魯夫坎的科研進展，開啟了火熱的非編碼RNA研究的時代。這一發現不僅改變了我們對生命過程的理解，也為未來的醫學研究和治療開闢了新的方向。」
微RNA對於疾病治療「有大用」
有網友笑言：「人類之所以能進化成人，多虧了微RNA。」這樣的理解，陳熹表示認可。陳熹介紹，兩位獲獎者關於微RNA的發現，不僅展現了生命的奧秘，而且在醫藥領域有非常重要的應用價值。微RNA是一類由內源基因編碼的長度——20個核苷酸的非編碼單鏈RNA分子，它們在動植物中參與轉錄後基因表達調控。微RNA在細胞分化，生物發育及疾病發生髮展過程中發揮巨大作用，會給人類疾病的治療提供一種新的手段。
事實上，微RNA調控機制已經存在了數億年，它使得越來越複雜的生物得以進化。研究表明，沒有微RNA，細胞和組織就無法正常發育。因此，1993年科學家維克托·安博斯的發現才顯得格外意義重大。
陳熹介紹，科學家們對於微RNA的探索的最終目標可不只是「進化」，他們想讓這段短基因序列「有用」。研究表示，微RNA調控的異常可能導致癌症，目前已經發現編碼微RNA的基因突變可能在人類中引起先天性聽力喪失、眼部和骨骼疾病等。因此，如果能夠實現人為的調控，微RNA能夠在疾病治療中派上大用場。微RNA現在被視為一個癌症治療的新型靶點。研究者們試圖用人工製造的反義序列干預這些微RNA的作用，由此實現對腫瘤組織的控制。此外，在神經系統疾病、心血管疾病的藥物研發中，微RNA同樣能起到大作用。
對生命奧秘的探索沒有停止
記者從南京大學了解到，張辰宇教授團隊對於微RNA的研究已經從細胞內擴展到了細胞外，並在2023年度國家科學技術獎中獲得了國家自然科學獎二等獎。
「傳統生物化學概念認為RNA分子只能存在於細胞內。2006年時，也許是一次突發奇想，我就想證明，在細胞外環境，比如在血液或者其他體液中有沒有完整的微RNA。」2008年，張辰宇團隊在《細胞研究》發表關於微RNA可在人類和動物的血清和血漿中穩定存在的原創發現，此後，越來越多的研究證明，微RNA在唾液、尿液、母乳等體液中以穩定、無細胞形式循環。
從在細胞外發現微RNA開始，張辰宇團隊將這個領域從無到有建立了起來，如今已經發展成為一個廣泛、前沿的生物學新領域。其團隊的這一發現突破了經典生化概念，原創發現微RNA能夠在細胞外穩定存在，建立了細胞外微RNA調控細胞間通信的新理論體系，開闢並引領新研究領域。
「我們繪製了首個基於細胞外微RNA的人類疾病圖譜，還建立了30餘種人類疾病血清等體液微RNA動態數據集。在此基礎上，我們建立了以細胞外微RNA圖譜為基礎的疾病診斷新範式，覆蓋了多階段臨床診療需求。」張辰宇介紹，也就是說，通過檢測特定的血清中微RNA譜就可以診斷疾病，或對診療效果進行評估。目前，細胞外微RNA作為疾病標誌物，已被寫入7項國際指南與專家共識，被公認為液體活檢的重要組成部分。