陳佰義教授：念珠菌血流感染早期經驗性治療的臨床思維

2019年7月4-6日，由中國醫藥教育協會主辦，美國感染病學會（IDSA）、歐洲臨床微生物和感染病學會（ESCMID）協辦的第五屆中國醫藥教育協會感染疾病專業委員會（IDSC）學術大會，暨第十一屆全國侵襲性真菌病實驗室診斷及臨床治療新進展研討會，暨2019遼寧省醫院感染管理質量控制中心年會，暨第一屆中國感染疾病大會於大連國際會議中心召開。本次會議由解放軍總醫院劉又寧教授擔任大會主席，中國醫學科學院北京協和醫院徐英春教授和中國醫科大學附屬第一醫院的陳佰義教授擔任執行主席，IDSC候任主任委員、浙江大學邵逸夫醫院俞雲松教授、東南大學附屬中大醫院邱海波教授、北京大學人民醫院黃曉軍教授、復旦大學抗生素研究所王明貴教授、復旦大學附屬中山醫院胡必傑教授、解放軍總醫院王睿教授、解放軍總醫院陳良安教授、中山大學附屬第一醫院管向東教授、蘇州大學附屬第一醫院吳德沛教授擔任副主席。來自全國各地的1700餘位感染與微生物、感控專家學者共赴盛會，進行精彩的學術交流。另外還有18000餘人觀看了線上直播。

講者：陳佰義 中國醫科大學附屬第一醫院

在7月6日下午的感染疾病大會上，大會執行主席，中國醫科大學附屬第一醫院陳佰義教授介紹了「念珠菌血流感染早期經驗性治療的臨床思維」。

陳佰義教授談到，人類一出生，就開始了正常菌群的建立過程，其中就包括了念珠菌定植。在生理狀態下人體的體表和與體外相通的體腔都會有念珠菌定植，而且，在沒有抗真菌藥物影響的情況下，大多數定植的是白色念珠菌。任何感染病的發生都是病原體與宿主相互作用出現失衡，就念珠菌病而言，其發生機制則是念珠菌從定植到移位，並發生侵襲的過程，其臨床結局以表現為非侵襲性念珠菌病，也可以表現為侵襲性念珠菌病，後者包括念珠菌血流感染、腹膜炎、泌尿道念珠菌病以及心內膜炎、眼內炎、肺炎、腦膜炎、脊髓炎等等。其中，念珠菌血流感染又是重中之重，因為心內膜炎、眼內炎、肺炎等都可能是血流感染的繼發病灶，即為血流感染的一部分。有研究顯示，通過早期經驗性治療和控制原發病灶，可以改善患者病死率。

關於念珠菌感染的早期經驗治療，陳佰義教授首先提出了三個問題： 如何啟動早期經驗性治療； 早期經驗性治療啟動之後何時停止以避免過度治療？ 如何選擇治療藥物。接下來，陳佰義教授分別就這三個問題進行了闡釋。

如何啟動早期經驗性治療

關於這個問題，陳佰義教授又從兩個方面進行了分析： 何時應考慮念珠菌血流感染？ 何時啟動早期經驗性治療？

陳佰義教授指出，侵襲性念珠菌病是從定植、感染到疾病的連續性過程，因此，對於侵襲性念珠菌病的干預策略，包括高危人群的預防、基於發熱等臨床表現的經驗性治療以及結合一些培養/非培養的微生物檢測手段的搶先治療，以達到既能把握治療時機，又不過度使用抗真菌藥物的理想狀態。而如果不能把握治療時機，將顯著增加患者病死率。

01 何時應考慮念珠菌血流感染？

陳佰義教授複習了念珠菌血流感染髮生的三大屏障喪失。首先是抗菌藥物使用導致機體微生物屏障被破壞，即包括念珠菌被選擇成為優勢菌群的「量變」有包括念珠菌的「質變」，即念珠菌從孢子形態向菌絲形態的轉化，由於菌絲具有向細胞間緊密連接的「向突性」 而有利於發生侵襲感染；其次，患者存在免疫屏障破壞將有利地助推侵襲性念珠菌病的發生髮展；第三是機械屏障破壞。在這些條件共同作用下，念珠菌突破了免疫、機械屏障，最終入血導致血流感染。

念珠菌血流感染髮生的臨床情境包括細胞缺乏、留置血管導管、，接受胃腸道（特別是胰腺外科）手術以及，泌尿道念珠菌病病並反覆尿道操作。以上臨床情境具有三大屏障功能喪失。

念珠菌血流感染的臨床判斷的困難之處在於其臨床表現方面並沒有顯著特徵。例如，念珠菌急性播散時可能有發熱，但有研究顯示，約20%念珠菌血流感染患者並無發熱表現；其他臨床表現括皮膚損害、關節疼痛、肝腎功能衰竭、低血壓休克等也都不具有病原學提示意義。，炎症指標中的降鈣素原（PCT）通常正常或輕度升高，可以「反向思維」加以利用。當念珠菌血流感染從急性播散發展為慢性播散時，可以導致肝、脾、腎、眼、肺等多器官受累。

在微生物學診斷方面，陳佰義教授認為，所有的輔助檢查都是作為臨床思維的支撐，而不能指導臨床思維。例如，不是因為(1,3)-β-D-葡聚糖試驗（G試驗）陽性後，才考慮有真菌感染，而是考慮有真菌感染後才去做G試驗來驗證。

陳佰義教授認為，雖然血培養陽性是診斷念珠菌血流感染的「標準」，但當血培養陽性時再啟動治療，已經不能算是早期經驗性治療。而理想狀態是，在尚無血培養陽性結果時進行搶先經驗性治療。因為血培養需要一定時間，待血培養結果出來再進行治療往往已經為時已晚。

陳佰義教授談到，只要是血流感染，一定會有侵入門戶和原發病灶。要將所有相關標本送檢，「鎖定」侵入門戶和原發病灶，如此方能對於高危病人疑診念珠菌血流感染並啟動早期經驗性治療。

02 何時啟動早期經驗性治療？

那麼，到底哪些患者需要早期啟動經驗性治療呢？陳佰義教授指出，對於發生念珠菌病的高危人群出現發熱、經充分抗感染治療無效、出現多部位高強度念珠菌定植、伴有嚴重屏障功能喪失、且病情極為嚴重，即應該啟動早期經驗性治療。

早期經驗性治療啟動後何時停止

陳佰義教授指出，儘管前面提到很多幫助評價早期經驗性治療啟動的手段，但這些手段的陽性預測值並不高，如何評價早期經驗性治療的效果，以及何時停止經驗性治療，是臨床醫生需要思考的問題。美國感染病學會（IDSA）2016年疑診侵襲性念珠菌經驗性治療療程推薦中指出，對於治療4-5天無應答反應、無侵襲性念珠菌病後續證據（血培養陰性）或非培養診斷評估(G實驗)持續陰性者，需要及時停止治療。

念珠菌血流感染藥物選擇

關於念珠菌血流感染的藥物選擇，陳佰義教授指出，由於棘白菌素具有廣譜、罕見耐藥、安全、藥物相互作用少以及在一項研究中其療效可能優於氟康唑等優點，包括IDSA 2016年指南、ESCMID在內的多國指南都將棘白菌素作為首選推薦。

陳佰義教授認為，指南僅能作為臨床實踐的參考，不能代替臨床醫生的個人判斷培養抗念珠菌藥物選擇的臨床思維更加重要。因此，陳佰義教授著重分享了念珠菌血流感染治療藥物選擇的臨床思維，包括：

評估病最可能原體及其耐藥風險，要基於流行病學研究結果並進行個體化評估，其中，基礎疾病和抗真菌藥物暴露是最重要考量因素；

評估侵襲性念珠菌病變範圍，如果血流感染累及重要的組織器官，選擇藥物時不但要考慮敏感性，還要考慮抗真菌的組織穿透性以及安排充分的劑量；

評估侵襲性念珠菌病病情嚴重程度；

權衡抗真菌藥物毒副作用。

中國念珠菌相關流行病學調查顯示，國內常見的念珠菌包括白色念珠菌、近平滑念珠菌、熱帶念珠菌以及光滑念珠菌等。個體化評估主要關注患者前期有無抗真菌藥物暴露史。，有研究表明，無唑類藥物暴露史的念珠菌感染仍然以白色念珠菌感染為主，而在唑類藥物暴露基礎上的念珠菌感染則對氟康唑天然耐藥或者篩選耐藥的念珠菌比例增加。近年來，念珠菌耐藥性也出現現了新的變化，CHIFNET監測數據表明，我國部分地區出現氟康唑耐藥的熱帶念珠菌；棘白菌素在國內應用較晚，目前耐藥問題並不嚴重，但國外已經出現了棘白菌素耐藥問題，特別是光滑念珠菌，因此，國外的念珠菌指南中出現了基於是否有有棘白菌素暴露史決定是否選擇棘白菌素亦或是兩性黴素B進行治療。可見，在耐藥性的個體化評估方面，仍然強調抗菌藥物暴露史，同類藥物會表現出明顯的交叉耐藥現象。

小結

最後，陳佰義教授對念珠菌血流感染早期經驗性治療的臨床思維進行了簡要總結。陳佰義教授指出，不同性質的危險因素提示不同真菌感染，不同臨床表現提示不同真菌感染，由於建立診斷存在困難，早期經驗性治療和病灶控制可以改善病死率，所以對於高危患者需要保持高度警惕，努力識別念珠菌血流感染並啟動早期經驗治療，血培養和生物標誌物可能有助於早期經驗治療後的停藥判斷。在藥物選擇上培養良好的臨床微生物思維是合理治療的重要理念，如此可能實現抗真菌治療的「個體化」從而實現「多樣化」，最大程度遏制其耐藥性的發生髮展。

（本文由李妍根據陳佰義教授講座整理）