細胞治療：TIL療法能否最終攻克各種實體瘤？

人生小哲理幹細胞者說世間萬事到最後往往都是一道選擇題

正文

2019年5月，美國FDA授予Iovance Biotherapeutics公司的LN-145（TIL療法） 突破性療法認定，用於治療在接受化療後復發、轉移性或持久性宮頸癌患者，這標誌著TIL療法即將在癌症治療中大放異彩。

作者：文研

講述：郭佳丨黃河龍

來源：漫投簡史（ID：metallur）

近年來，免疫治療已登上癌症治療的歷史舞台，並逐漸大放異彩。免疫治療的實質，是藉助現代科技手段，助力人體已有的進化了的免疫系統去對抗癌症。

目前腫瘤免疫治療可以分為兩大類：

一類是免疫檢查點抗體類藥物。用於解除腫瘤微環境對免疫的耐受和屏蔽作用，阻斷被屏蔽的免疫信號，讓免疫細胞保持對腫瘤產生攻擊的能力，治療方法多為針對PD-1、PD-L1、CTLA-4等靶點的小分子藥物和抗體藥物。二是過繼T細胞療法(adoptive T-cell therapy，ACT)，也就是我們常說的免疫細胞治療。治療方法除了早期的LAK，DC，CIK，DC-CIK之外，近年來的CAR-T，TCR-T，TIL（腫瘤浸潤性淋巴細胞）等療法在不同層面上解決了T細胞對腫瘤的識別性難題，逐漸在臨床試驗中體現出優異的療效[1]。截至2018年3月，全球共有753項癌症細胞療法，其中有375項細胞療法正在進行臨床試驗（臨床I期160項，臨床II期205項，臨床III期6項，已批准上市的4項），而截至2019年3月則上升為1203項，增速非常快[2]。

截至2018年3月全球不同類型免疫細胞治療統計[2]

本期將對免疫細胞治療中的TIL療法進行系統的梳理。

免疫細胞治療實體瘤的歷程

針對實體瘤的免疫細胞療法可分為兩類，一類是針對單個固定靶點的療法，從患者血液中分離T細胞，進行基因編輯靶向一腫瘤細胞表面的蛋白（如CAR-T）或腫瘤抗原肽（如TCR-T）。另一類針對非特定的多種癌細胞的療法，如TIL或新抗原（neoantigen）療法。

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TCR-T和CAR-T療法的嘗試

當前CAR-T療法儘管研究火熱，但目前僅在血液腫瘤方面取得了重大進展，在實體瘤方面進展緩慢。近日北卡羅來納大學的Gianpietro Dotti教授團隊為CAR-T細胞裝上B7-H3抗體，能抑制胰腺導管腺癌、卵巢癌、成神經細胞瘤生長，當他們共激活這個新型CAR-T細胞的4-1BB後，發現能夠降低PD-1的水平，增強CAR-T細胞的抗腫瘤效果，相關論文發表在學術期刊《癌症細胞》上[3]。目前CAR-T療法基本都布局在血液腫瘤，進行實體瘤布局的企業很少，包括Eureka Therapeutics，科濟生物，優瑞科，Cell Medica，MSKCC，普珩生物，凱地生物等。

TCRs利用α和β肽鏈構成的異元二聚體來識別由主要組織相容性復合體（MHC）呈現在細胞表面的多肽片段；而CARs則利用能夠與特定抗原結合的抗體片段來識別腫瘤細胞表面的抗原，CAR-T細胞治療實體瘤方面的問題恰恰是因為它們的靶點抗原都是細胞表面蛋白，即便CAR-T細胞殺傷腫瘤細胞的功能再卓越，如果沒有合適的靶點也無法對實體瘤產生真正的影響。由於MHC分子能夠呈現從細胞表面和細胞內蛋白中獲得的肽鏈，TCRs與CARs相比，能夠靶向更多種抗原[4]。所以理論上講，在治療實體瘤方面TCRs與CARs相比有著明顯的優勢。

TIL和TCR與CAR-T細胞的原理

圖片來源《Nature Biotechnology》

TCR-T療法目前仍處於臨床試驗的早期階段，截至2019年3月全球共有98項研究，其中臨床I期13項，臨床II期27項。

國外布局TCR-T治療實體瘤的企業包括Gilead/Kite，Adaptimmune /GSK，Immunocore，Medigene，Bluebird，TCR2 Therapeutics，Lion TCR，Immatics/Amgen，Juno，GigaMune，Cell Medica，RootPath，Adaptive Biotechnologies等。

國內代表企業包括香雪製藥，復星凱特，藥明巨諾，恆瑞源正，優瑞科，因諾免疫，天科雅，華夏英泰，賓德生物，可瑞生物，賽傲生物，來恩生物等。

CAR-T/TCR-T所遇到的難點在於：實體腫瘤是具有高度異質性的腫瘤抗原，這類技術僅針對單個固定靶點治療，腫瘤很容易藉助克隆演變而逃逸攻擊，此外實體腫瘤內部能夠形成一個抑制性的腫瘤微環境，讓免疫細胞很難攻破。

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TIL療法即將大放異彩

腫瘤浸潤淋巴細胞（tumor infiltrating lymphocyte,TIL）是指離開血流進入到腫瘤中的淋巴細胞，是一種從腫瘤組織中分離出的浸潤淋巴細胞。科學家可以通過一些培養方法把這些腫瘤浸潤淋巴細胞擴增，大量回輸給患者，能夠有效殺傷腫瘤細胞。由此，免疫學之父Steven A. Rosenberg教授創造了TIL療法並一直潛心於研究。

圖為Steven A. Rosenberg教授

（By Rhoda Baer (Photographer) [Public domain], via Wikimedia Commons）

3TIL療法的里程碑事件

在2012年Rosenberg教授用TIL療法治療了Melinda Bachini，一位肝內膽管癌晚期患者，她是用TIL治療後第一位CR（完全緩解）的患者，至今已經7年，充分展現了其對腫瘤的治療效果。

2019年5月，美國FDA授予Iovance Biotherapeutics公司的LN-145（TIL療法） 突破性療法認定，用於治療在接受化療後復發、轉移性或持久性宮頸癌患者；6月1日該公司在ASCO年會上，展示了LN-145的臨床數據，在27名復發、轉移性或持久性宮頸癌患者中，LN-145治療達到44%的客觀緩解率和11%的完全緩解率；除此之外，LN-145項目還同時在招募頭頸癌、子宮頸癌、卵巢癌、骨肉瘤及其他骨癌、軟組織癌等多種實體瘤。FDA認為其臨床試驗結果可支持LN-145治療晚期宮頸癌的監管申請，可能在2020年下半年遞交生物製劑許可申請（BLA）並獲得上市，一旦成功，這將是首款用於實體瘤的細胞治療藥物，也標誌著TIL療法即將在未來的腫瘤治療中大放異彩[5]。

4TIL療法的特點

和我們熟知的T細胞受體（TCR）或基因工程改造表達嵌合抗原受體（CAR）的自體T細胞療法一樣，TIL療法也是一種基於T細胞的過繼性細胞療法（ACT）。

由於TIL是浸潤在腫瘤中的T細胞，對腫瘤有天然的識別性，而且理論上是識別非特定的多種癌細胞的T細胞組合，故TIL療法理論上在對抗實體瘤異質性方面優於CAR-T/TCR-T。

TIL療法流程大致為：從患者體內取出癌性腫瘤樣本，在符合GMP標準的車間進行擴增，患者在一周的預處理治療後一次性回輸到患者體內以誘導自身免疫的抗腫瘤作用，然後施用6個劑量的IL-2以支持患者體內TIL療法的生長和活化[6]。

TIL治療程序 (圖片來源：Iovance官網）

傳統TIL療法也存在一定的局限性，如TIL大多數是耗竭性T細胞，所以殺傷功能相對較弱；TIL同樣會被微環境抑制；TIL的大規模有效擴增也存在技術難點。隨著技術的不斷升級，新技術將逐步完善TIL療法的應用性。

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TIL療法的商業化

通過Clinical Trials檢索和文獻報道，全球在進行的TIL療法臨床試驗有30項，其中有13項進入或完成臨床I期[7]。TIL療法當前多數在公立機構進行學術研究，涉及的商業化公司較少見，類似於幾年前CAR-T的情況。

全球細胞治療臨床試驗和靶點選擇[7]

目前布局TIL治療實體瘤的企業有Iovance、北京卡替醫療(Chineo Med)、西比曼(CBMG)和Lion TCR等。

2019年5月，美國FDA授予Iovance Biotherapeutics公司的LN-145（TIL療法） 突破性療法認定，用於治療在接受化療後復發、轉移性或持久性宮頸癌患者；6月1日該公司在ASCO年會上，展示了LN-145以及同樣基於TIL的細胞療法lifileucel治療晚期黑色素瘤的臨床數據，治療效果驚人，納斯達克上市後市值飆升到30億美金。

北京卡替醫療（Chineo Med）通過研發製備了自主智慧財產權的超級TIL（STIL），藉助對TIL的基因修飾，一方面克服了微環境抑制而增強殺傷，另一方面可使TIL強力擴增，同時縮短製備周期。超級TIL臨床試驗結果值得期待。

2018年，西比曼宣布與美國衛生部國家衛生研究院下設的國家癌症研究所（NCI）簽訂了專利許可協議，NCI向西比曼授予非獨家全球性許可，用於下一代新抗原反應性腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）療法的研發、生產以及商業化，用以治療多種癌症。

展 望

人類從來沒有像現在這樣靠近攻克癌症的目標，TIL療法能否最終攻克各種實體瘤？我們拭目以待。

引用文獻

[1] 癌症免疫細胞治療知識:CAR-T與TCR-T的區別在哪裡. 中國腫瘤時訊.

[2] Tang J, Hubbard-Lucey VM, Pearce L, O'Donnell-Tormey J, Shalabi A. The global landscape of cancer cell therapy. Nature Reviews Drug Discovery. 2018, 17, 465–466.

[3] Du H, Hirabayashi K, Ahn S, et al. Antitumor Responses in the Absence of Toxicity in Solid Tumors by Targeting B7-H3 via Chimeric Antigen Receptor T Cells. Cancer Cell, 2019, 35, 221-237.

[4] 深度:T細胞受體療法治療實體瘤的機遇和挑戰. 藥明康德

[5] 牛油果. 那個定製免疫細胞的癌症患者，已經痊癒七年了. 咚咚癌友圈

[6] 州州, TIL細胞療法最新進展，晚期宮頸癌LN-145研究的中可見11％的完全緩解率丨醫麥猛爆料. 醫麥客.

[7] Jia Xin Yu, Vanessa M. Hubbard-Lucey, Jun Tang. The global pipeline of cell therapies for cancer. doi: 10.1038/d41573-019-00090-z

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