2019年11月28日，國家藥品監督管理局食品藥品審核查驗中心官網重磅發布《GMP附錄-細胞治療產品》（徵求意見稿），這是國內首部針對細胞治療產品的GMP附錄，彌補了我國對細胞治療產品生產質量控制法規層面和技術層面的空白，本文對《GMP附錄-細胞治療產品》中7個相關問題進行了解讀。
一、細胞治療產品為何物？
細胞治療通常是指將正常或生物工程改造過的人體細胞移植或輸入患者體內，新輸入的細胞可以替代受損細胞、或者具有更強的免疫殺傷功能，從而達到治療疾病的目的。
依據國家食品藥品監督管理總局2017年12月22日發布的《細胞治療產品研究與評價技術指導原則（試行）》細胞治療產品是指：
用於治療人的疾病，來源、操作和臨床試驗過程符合倫理要求，按照藥品管理相關法規進行研發和註冊申報的人體來源的活細胞產品。不適用於輸血用的血液成分，已有規定的、未經體外處理的造血幹細胞移植，生殖相關細胞，以及由細胞組成的組織、器官類產品等。
《GMP附錄-細胞治療產品》所述的細胞治療產品是指：
人源的活細胞產品，包括由細胞系，以及來源於自體或異體的免疫細胞、幹細胞和組織細胞等生產的產品。不包括輸血用的血液成分、已有規定的造血幹細胞移植，生殖相關細胞，以及由細胞組成的組織、器官類產品等。
二、為什麼要單獨起草《GMP附錄-細胞治療產品》
細胞治療在治療癌症、血液病、心血管病、糖尿病、老年痴呆症等方面顯示出越來越高的應用價值，細胞治療產品也日益受到國內外製藥企業及各國政府部門的高度關注。
但細胞治療產品的物質組成及作用機制與小分子藥物（化藥）、大分子生物藥物（生物製品）不同，所以傳統生產和質量控制方法可能不完全適用於細胞治療產品，故需根據細胞治療產品的特點制定相關政策法規。
2009年，國家衛生部首次將部分免疫細胞治療納入第三類醫療技術進行准入管理，十多年來經歷了從無到有、從欠缺到不斷完善的發展歷程，詳見下表。
法規 | 時間 | 里程碑事件 |
《首批允許臨床應用的第三類醫療技術目錄》 | 2009年5月1日 | 國家衛生部首次將部分免疫細胞治療納入第三類醫療技術進行准入管理，表明免疫細胞療法在國內進入萌芽期。 |
《醫療技術臨床應用管理辦法》 | 2009年5月1日 | |
《藥品註冊管理辦法》修訂稿 | 2017年10月23日 | 將細胞治療納入藥品管理審批。 生物製品註冊分類及申報資料要求（試行）規定：申請人慾將細胞治療類產品按藥品進行註冊上市的，可按治療用生物製品相應類別要求進行申報。 |
《治療用生物製品註冊受理審查指南（試行）》 | 2017年11月30日 | 中國CAR-T治療藥品臨床試驗申報開始受理，國內CAR-T公司臨床進度競賽正式開始。 |
《細胞治療產品研究與評價技術指導原則》 | 2017年12月22日 | 基本實現細胞免疫治療由「第三類醫療技術」向「藥品」監管的過渡。 |
《GMP附錄-細胞治療產品》 | 2019年11月28日 | 國家藥品監督管理局食品藥品審核查驗中心起草了《GMP附錄-細胞治療產品》 ，明確了該GMP附錄的範圍和定位，提出了細胞治療產品在生產和質量管理應遵循的一般原則和基本要求，本GMP附錄的發布，旨在進一步規範細胞治療產品的生產和質量管理應，提高其安全性、有效性和質量可控性水平，從而推動和促進我國細胞治療領域的健康發展，我們將迎來國內首部《GMP附錄-細胞治療產品》。 |
三、細胞治療產品生產過程中人員有哪些特殊要求？
關鍵點 | 特殊要求 |
生產人員 | 生產負責人應當具有相應的專業知識（如微生物學、細胞生物學、免疫學、生物化學等），至少具有三年從事生物製品或細胞治療產品生產或質量管理的實踐經驗。 |
質量人員 | 質量負責人和質量受權人應當具有相應的專業知識（如微生物學、細胞生物學、免疫學、生物化學等），至少具有五年生物製品或細胞治療產品生產、質量管理的實踐經驗，從事過生物製品或細胞治療產品質量保證、質量控制等相關工作。 |
人員安全防護培訓 | 從事細胞治療產品生產、質量保證、質量控制及其他相關人員（包括清潔、維修人員）應當經過生物安全防護的培訓，尤其是經過預防經供體材料傳播疾病方面的知識培訓，以防止傳染性疾病的病原體在物料、產品和人員之間傳播以及對環境潛在的影響。 |
人員活動限制 | 生產期間，未採用規定的去污染措施，從事質粒和病毒載體製備和細胞治療產品生產的人員不得穿越不同的生產區域。 |
四、細胞治療產品生產過程中廠房設施和設備有哪些特殊要求？
關鍵點 | 特殊要求 |
廠房分區設計 | 細胞治療產品、病毒載體和質粒的生產應當分別在各自獨立的生產區域進行，並配備獨立的空調凈化系統。 |
陽性供體材料生產廠房要求 | 含有傳染性疾病病原體的供體材料，其生產操作應當在獨立的專用生產區域進行，並採用獨立的空調凈化系統，保持相對負壓。 |
密閉系統 | 宜採用密閉設備、管路進行細胞治療產品的生產操作；密閉設備、管路安置環境的潔凈度級別可適當降低。 |
隔離器 | 同一生產區域有多條相同的生產線，且採用隔離器的，每個隔離器應當單獨直接排風。 |
隔離貯存 | 含有傳染性疾病病原體的供體材料和細胞治療產品應有單獨的隔離區域予以貯存，與其它倉儲區分開，且採用獨立的儲存設備，相應的隔離區和儲存設備都應當有明顯標識。 |
五、細胞治療產品生產過程中物料管理有哪些特殊要求？
關鍵點 | 特殊要求 |
原料控制 | 細胞治療產品生產用生物材料，如工程菌、細胞株、病毒載體、動物來源的試劑和血清等，應當保證其來源合法、安全並符合質量標準，防止引入或傳播病原體。 |
供體材料接收風險評估及控制 | 應當根據微生物的生物安全等級和傳染性疾病的等級進行風險評估，建立供體材料接收的質量標準並定期回顧其適用性，採取相應的控制措施。 異體供體材料不得含有經細胞、組織或體液傳播疾病的病原體。 |
材料接收 | 企業對每批接收的供體材料，至少應當檢查以下各項內容： (一)來源於合法的醫療機構且經企業評估批准； (二)運輸過程中的溫度監控記錄完整，溫度和時限符合規定要求； (三)包裝完整無破損； (四)包裝標籤內容完整，至少含有能夠追溯到供體的個體識別碼、採集日期和時間、採集量及實施採集的醫療機構名稱等信息；如採用計算機化系統的，包裝標籤應當能追溯到上述信息； (五)供體材料採集記錄； (六)供體的臨床檢驗報告，至少應當有檢測傳染性疾病病原體的結果。 |
陽性供體材料 | 經檢測含有傳染性疾病病原體的自體供體材料，企業應當隔離存放，每個包裝都有明顯標識。經檢測含有傳染性疾病病原體的異體供體材料，企業不得接收。 |
質量評價 | 投產使用前，應當對每批供體材料進行質量評價，內容至少應當包括： (一)確認供體材料來自於指定的醫療機構及供體，並按照第十七條第(四)款內容核對相關信息； (二)運輸過程中的溫度監控記錄完整，溫度符合規定要求； (三)供體材料從醫療機構採集結束至企業放行前的時 長符合規定的時限要求； (四)供體材料包裝完整，無破損。如有破損則不得放行，並按不合格物料處理； (五)運輸、儲存過程中出現的偏差，應當按規程進行調查和處理。 |
供體材料放行 | 不合格的異體供體材料，企業不得放行用於生產。 如遇危及患者生命的緊急情況，企業應當聯繫醫療機構，經醫療機構評估和患者知情同意，並獲得醫療機構書面同意，同時經評估無安全性風險時，可按規程對自體供體材料進行風險放行。 |
陽性供體材料隔離 | 含有傳染性疾病病原體的供體材料和成品在貯存、發放或發運過程中不得接觸不含有傳染性疾病病原體的供體材料和成品。 |
運輸確認 | 供體材料和成品的運輸應當經過確認。 |
六、細胞治療產品生產過程中生產管理有哪些特殊要求？
關鍵點 | 特殊要求 |
批的劃分 | 單一供體、單次採集的供體材料在同一生產周期內生產的細胞治療產品為一批。 |
培養基模擬試驗 | 病毒載體和細胞治療產品無菌生產操作的培養基模擬試驗應當符合以下要求： (一)採用非密閉系統進行無菌生產操作的，培養基模擬試驗應當包括所有人工操作的暴露工序； (二)採用密閉系統進行無菌生產操作的，培養基模擬試驗應當側重於與密閉系統連接有關的步驟；未模擬的操作應當有風險評估和合理的說明； (三)需要很長時間完成的無菌生產操作，應當結合風險說明縮短模擬某些操作（如離心、培養）時長的合理性； (四)某些對微生物生長有抑制作用可能影響培養基模擬試驗結果的無菌生產操作（如凍存），經風險評估後可不包含在培養基模擬試驗中； (五)同一生產區域有多條相同生產線的，每條生產線在成功通過培養基模擬試驗的首次驗證後，可採用括號法或矩陣法或聯用方法每班次半年再進行一次培養基模擬試驗。 使用相同設備和工藝步驟生產的不同產品，可採用括號法進行培養基模擬試驗，模擬某些生產操作的極端條件；如採用矩陣法進行培養基模擬試驗，應當模擬相似工藝步驟的最差條件；採用聯用方法的，應當說明理由及合理性，模擬應當包括所有的無菌生產操作及最差其條件、所有生產用的設備類型。 |
工藝驗證 | 採用自體供體材料生產的細胞治療產品，其工藝驗證應當至少符合以下要求： (一)所用的供體材料可來源於健康志願者； (二)所用的供體材料來源於患者的，可採用同步驗證的方式； (三)實際同時生產的最大產能。 |
病毒載體和質粒工藝驗證 | 病毒載體和質粒的生產應當進行工藝驗證，至少包含三個連續的完整工藝生產批次。 |
生產中混淆和差錯的防控 | 細胞治療產品生產過程中應當採取措施儘可能防止混淆和差錯，如： (一)生產過程中的供體材料和產品都應當有正確的標識，低溫保存的產品也應當有標識； (二)供體材料和產品的標識信息中應當有可識別供體的具有唯一性的編號（或代碼）； (三)生產前應當仔細核對供體材料和產品的標識信息，尤其是用於識別供體的具有唯一性的編號（或代碼），核對應有記錄； (四)生產過程中需對產品標識的，應當確認所標識信息的正確性，並與供體材料上用於識別供體的具有唯一性的編號（或代碼）一致，確認應有記錄。 |
及時目檢 | 細胞治療產品生產用包裝容器及其連接容器（如有）應當在使用前和灌裝後立即進行目檢，以確定是否有損壞或污染跡象。 |
一次性耗材 | 直接接觸細胞治療產品的無菌耗材應當儘可能使用一次性材料。 |
中間品轉運 | 生產過程中的中間產品和物料的轉運有特殊要求的，如溫度，應當對轉運條件有明確的規定，並有相應的轉運記錄。 |
七、細胞治療產品生產過程中環境管理有哪些特殊要求？
關鍵點 | 特殊要求 | ||||||||||
生產操作環境的潔凈度級別 |
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微生物污染的處理 | 應當制定監測各生產工序微生物污染的操作規程，並規定所採取的措施，包括評估微生物污染對產品質量的影響，確定消除污染並可恢復正常生產的條件。處理被污染的產品或物料時，應當對生產過程中檢出的外源微生物進行鑑別，必要時評估其對產品質量的影響。應當保存生產中所有微生物污染和處理的記錄。 | ||||||||||
生產中污染和交叉污染的防控 | 細胞治療產品生產過程中應當採取措施儘可能防止污染和交叉污染，如： (一)採用含有傳染性疾病病原體的自體供體材料進行生產的，其生產、轉運過程中不得接觸其它不含有傳染性疾病病原體的供體材料或產品； (二)未採用密閉設備、管路生產的，不得在同一區域內同時進行多個產品或多個批次的生產操作，但產品已密封的培養操作除外； (三)採用密閉設備、管路在多條生產線上同時生產同一品種的多個批次時，應當採取有效措施規範人員、物料和廢棄物的流向； (四)密閉設備、管路發生意外的開啟或泄漏，應當基於風險評估制定並採取有效的應急措施； (五)在密閉條件下進行細胞培養的，同一培養箱內可同時培養和保存不同品種、不同批次的產品，但應當採取有效措施避免混淆；在非密閉條件下進行細胞培養的，同一培養箱只可培養和保存同一批次的產品。 |
參考文獻：
www.cfdi.org.cn/resource/news/11931.html
www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/300457.html
下面是「中國醫藥生物技術協會」組織的一個座談會，歡迎報名參加。