最近，美國在研新藥瑞德西韋在中國的臨床試驗的消息備受關注。相關的謠言也是漫天飛舞。比如這個：「中國美國公共安全衛生部門經特朗普特批，同意將吉利德公司的新冠肺炎抑製藥瑞德西韋藥物專利豁免，向中國緊急公開藥物分子結構至4月27日。也就是同意讓中國不經美國專利許可直接仿造此藥用於緊急治療命懸一線的患者！」
這是個顯而易見的虛假新聞。首先，瑞德西韋還是個在研藥物，對於新型冠狀病毒患者的安全性和有效性還未獲得證實；其次，這個研發中的藥物，在世界任何地方還未獲上市批准；再次，專利並非衛生部門和總統的職權範圍。
最後補充一個信息，該藥2月3日在中國進行臨床三期試驗，招募的患者數量為270名，試驗預計4月27日結束。詳見《知識分子》2月2日的報道：「一線希望？美國在研藥明起在中國接受臨床檢驗」。
很多讀者對瑞德西韋很好奇，希望了解更多信息。在美國國立衛生研究院做博士後研究的王宇歌對瑞德西韋的關注比較早，特寫了專門的介紹。他指出，美國的一個新冠病毒肺炎患者在使用瑞德西韋後病情好轉，並不能說明該藥物的「有效性」。急性病毒感染往往有自限性，因此，除非在隨機對照試驗中或回顧性研究中具有統計學顯著性，否則無法證實某種藥物的有效性。
Illustration of the 2019 novel Coronavirus（圖源：Giagitom/wikipedia）
撰文 | 王宇歌（美國NIH研究學者）
編輯 | 陳曉雪
我在此寫了篇回顧Remdesivir（瑞德西韋）的開發、《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）文章解讀、諸多爭議及一些網絡訛傳的文章。我關注Remdesivir（GS-5734）有一些年了。該藥物由Gilead Sciences的Robert Jordan和Adrian Ray等開發，Ray是我Linkedin上好友，而Jordan已離開Gilead去了Vir Biotechnology。文末連結可以看到我的微博在2016年[1]和2019年[2]對該化合物的評論。
Remdesivir為核苷類RNA依賴的RNA聚合酶（RdRp）競爭性抑制劑，其三磷酸核苷酸產物Remdesivir-TP可以與RdRp競爭底物ATP，因此可以干擾病毒RNA合成。而RdRp是一種廣泛分布於正鏈和雙鏈RNA病毒的RNA聚合酶。因此Remdesivir對絲狀病毒（伊波拉等）、沙粒病毒（Lassa熱病毒等）、冠狀病毒（SARS和MERS等），都具有一定抑制效果。2016年USAMRIID和Gilead合作發表的重磅Nature文章報道了Remdesivir的作用機制、恆河猴PK/PD及在體抗伊波拉病毒效果。該藥物在體外對MERS病毒抑制率很高。在恆河猴實驗中，該藥物對於伊波拉病毒很好的治療效果，伊波拉感染的恆河猴根據體重給藥10mg/kg，12天可將全部試驗恆河猴病毒血症/病毒載量控制到檢測極限值以下，而10mg/kg和3.3mg/kg這兩個劑量，可以將恆河猴感染伊波拉生存率提高到100%。
而後世界衛生組織（WHO）和剛果民主共和國金夏沙國家生物醫學研究所（INRB）開始了Remdesivir的多翼臨床試驗，比較了Remdesivir和ZMapp, Mab114及REGN-EB3（NCT03719586），該臨床試驗700名伊波拉患者受試，分析其中499名患者數據後顯示6%接受REGN-EB3的患者死亡，11%接受mAb114的患者死亡。相比之下，24%接受ZMapp的患者死亡，而33%接受Remdesivir的患者死亡。因此，ZMapp和Remdesivir試驗暫時被叫停，而REGN-EB3得以繼續。Gilead因此受到了一定衝擊。
在此，我特別想指出的是ZMapp和NEJM關於Remdesivir治療新型冠狀病毒（2019-nCoV）肺炎患者的文章。美國政府於2014年將美國伊波拉患者Kent Brantly接回美國亞特蘭大Emory University Hospital對其治療，並首次使用ZMapp，這個病例的治療過程和Remdesivir治療第一個新型冠狀病毒肺炎患者的治療過程十分相似，都是用一種全新試驗藥物進行「激進治療」，而ZMapp是三種伊波拉單抗混合物。Brantly在接受ZMapp治療後症狀好轉，因此，ZMapp獲得了極高呼聲，這也引起了工業界開發伊波拉治療抗體的熱潮。但根據2019年公布的臨床試驗結果，ZMapp並不能顯著降低伊波拉病毒感染病死率。ZMapp的例子提示了一個病例的「有效性」但並無代表性。同時，急性病毒感染往往有自限性，因此，除非在隨機對照試驗（RCT）中或回顧性研究中具有統計學顯著性，否則無法通過一例病例證實某種藥物的有效性。
這個道理同樣可應用於Remdesivir治療2019-nCoV。
1月31日，NEJM一篇brief report報道的美國第一例輸入型2019-nCoV感染病例，該患者從1月21日到1月26日發熱在38.8攝氏度以上。在1月26日也就是住院第七天晚上，該患者接受了Remdesivir治療，其臨床症狀出現了較大改善，他不再需要吸氧，氧飽和度也恢復到了94%-96%。該患者接受靜脈注射，但是該研究沒有提供患者用藥前/用藥後的外周血病毒血症/病毒載量數據（僅有鼻咽/口咽拭子），因此基於這些證據，無法判斷其症狀減輕是否歸因於這個藥物。
如前所述，急性病毒感染具有自限性（鼻咽/口咽拭子RT-PCR），同時，該患者接受了各種支持治療，這些治療可能對其症狀緩解也有很大幫助。根據我所講述的ZMapp的例子，除非在RCT中或回顧性研究中具有統計學顯著性，否則無法通過一例病例證實某種藥物的有效性。
最後，我沒有在任何美國新聞網站看到「Trump特批該藥物專利豁免」。目前關於該藥物的用於治療2019-nCoV的唯一可靠信息，就是Gilead網站的新聞發布[3]。
參考資料
[1] https://m.weibo.cn/status/3949055300329154?
[2] https://m.weibo.cn/status/4404719579173840?
[3] https://www.gilead.com/news-and-press/company-statements/gilead-sciences-statement-on-the-company-ongoing-response-to-the-2019-new-coronavirus