一文掌握心衰患者的利尿劑抵抗問題！
利尿劑是心衰治療症狀控制的基石，然而，對於容量負荷過高，頻繁大量使用利尿劑的患者，經常會出現利尿劑抵抗。
利尿劑抵抗的具體定義並不統一，但其核心含義為使用袢利尿劑後水鈉排泄不滿意，影響容量負荷的調控。研究統計，約有25-30%的心衰患者會出現利尿劑抵抗。利尿劑抵抗的機制是什麼，有什麼應對措施？我們來一一梳理。
利尿劑抵抗的機制有哪些？
心衰患者通常會伴有心臟泵血功能的降低和外周器官灌注減少，為了彌補器官灌注，腎臟通過增加水鈉重吸收增加血容量。在此過程中，RAAS系統的激活，非滲透壓引起的血管加壓素釋放及交感活性的增加發揮了重要作用。
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利尿劑使用的短期效應：RAAS系統的激活
使用袢利尿劑後腎臟排鈉大量增加，會導致RAAS系統的激活，在利尿劑尚能維持有效濃度的時間段，水鈉排泄尚能維持。
然而， 在超過袢利尿劑4個半衰期後的藥物空窗期內，RAAS系統的激活可能發揮了主導作用，由此導致的水鈉重吸收的增加甚至能夠抵消利尿劑的治療效果。
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利尿劑使用的長期效應：Na轉運蛋白表達調整
長期使用袢利尿劑後，腎臟參與水鈉轉運的蛋白也會發生調整，包括Na-K-2Cl轉運蛋白（袢利尿劑的作用靶點）、Na-K-ATP酶、內皮細胞Na通道等都會發生相應變化，水通道的表達也會發生改變，其總體效應是減少Na離子排出和增加水的重吸收，產生利尿劑抵抗效應。
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低氯血症引起腎臟鹽敏感性改變
近來的研究發現，氯離子是腎臟鹽敏感性的重要調節因子，低氯血症會導致水鈉排泄量的減少。
有研究顯示，低氯血症對水鈉排泄的影響甚至超過低鈉血症。在某些利尿劑抵抗的患者中使用氯化賴氨酸，可以在一定程度上增加尿量，也從側面反映了氯離子在利尿劑抵抗中的重要作用。
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袢利尿劑的藥代動力學特點影響其療效發揮
心衰引起的消化道淤血會延緩口服袢利尿劑的吸收及其療效。袢利尿劑到達其工作靶點：髓袢升支粗段的過程同樣值得重視。
袢利尿劑有較高的蛋白結合率，腎小球濾過率低，主要通過近曲小管分泌進入髓袢，發揮利尿作用。腎臟灌注不足和酸中毒都會影響近曲小管分泌蛋白的活性，減少袢利尿劑的分泌，導致利尿劑抵抗。
7種策略，幫你輕鬆應對利尿劑抵抗！
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飲食調整——放鬆鈉鹽控制
鈉鹽過量攝入是引起水鈉瀦留的重要原因，因此，限鹽飲食一直以來都被嚴格強調。然而這一觀念近期受到挑戰，有研究顯示，低鈉飲食的心衰患者低鈉血症和低氯血症的發生率相應提高，反而導致其預後惡化。
並且，人體為彌補低鈉血症，可能出現細胞外基質降解和骨破壞，引起其他不良後果。因此，對於低鈉血症患者，應放鬆飲食鈉鹽控制。
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多種利尿劑聯合治療
不同利尿劑作用於腎單位的位點不同，其中，袢利尿劑作用於髓袢升支，噻嗪類利尿劑作用於遠曲小管近端，醛固酮拮抗劑作用於遠曲小管遠端，血管加壓素拮抗劑作用於集合管。多種利尿劑結合能夠產生協同效應。
研究證實，噻嗪類利尿劑能夠改善袢利尿劑 ，醛固酮拮抗劑也能改善水鈉流失引起的RAAS激活效應，不過，在慢性腎臟病患者中，由於高鉀血症的風險增加，醛固酮的使用應謹慎。
圖1不同利尿劑的作用靶點
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袢利尿劑持續泵入——不改善利尿劑抵抗
從機制上來講，袢利尿劑持續泵入能減少藥物空窗期，維持血藥濃度。然而，有RCT研究表明，袢利尿劑持續泵入與重複靜推相比，並未顯著改善充血症狀，也未能控制腎功能不全的進展，同時，死亡率也未得到改善。
有Meta分析也證實兩者之間效果差異不明顯。因此，袢利尿劑持續泵入並非改善利尿劑抵抗的好方法。
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高滲鹽水+大劑量袢利尿劑
如前所述，近年來研究認為低氯血症是引起利尿劑抵抗的重要原因。因此，高滲鹽水+袢利尿劑的應用組合得到了廣泛研究，越來越多的研究證實，這種組合能夠改善利尿劑抵抗。
研究證實，袢利尿劑溶於1.4%的高滲鹽水中靜點，能夠顯著增加尿量、鈉排泄率，同時不影響腎功能。因此，高滲鹽水+袢利尿劑能夠作為良好的備選方案。
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血管加壓素拮抗劑
血管加壓素拮抗劑托伐普坦近年來已被廣泛應用於低鈉血症的充血性心衰患者當中，SALT-1、SALT-2和EVEREST研究評估了托伐普坦在這類患者中的治療效果，結果提示：托伐普坦能夠有效提升血鈉濃度，並且改善呼吸困難等心衰症狀，但並不能改善死亡率。
因此，托伐普坦能夠作為利尿劑抵抗的備選方案，但是，使用托伐普坦應警惕血鈉濃度迅速提升引起的神經系統脫髓鞘疾病。
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SGLT-2抑制劑
SGLT-2抑制劑能夠減少近曲小管葡萄糖重吸收，增加尿糖排泄，起到滲透性利尿的作用，能夠改善糖尿病患者的心血管預後。在非糖尿病的心衰患者中，今年公布的DAPA-HF研究也證實其改善心血管預後的能力。
因此，對於利尿劑抵抗的心衰患者，也可以將SGLT-2抑制劑作為備選方案。但目前尚無相關研究證實其在利尿劑抵抗中的治療效果。
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血濾治療
當然，當所有藥物治療均不能起作用時，腎臟替代治療成為對抗利尿劑抵抗的終極方案。很多心衰患者同時伴有低血壓，不能耐受血濾治療，血漿預充能夠有效改善低血壓患者對血流治療的耐受能力。
利尿治療是改善心衰患者充血症狀的唯一方案，利尿劑抵抗極大地增加了抗心衰治療的難度。目前被證實有效改善利尿劑抵抗的方案包括利尿劑劑量調整和多種利尿劑的聯合應用。
雖然利尿劑持續泵入在臨床上廣泛應用，但並沒有相應的證據證實這一手段的有效性。高滲鹽水+袢利尿劑的方案雖然存在爭議，但目前的研究提示這是一項頗有前景的治療方案。
血管加壓素拮抗劑雖然能夠改善利尿劑抵抗，但並不能夠改善預後。SGLT-2抑制劑在理論上能改善利尿劑抵抗，但仍需要進一步研究證實。
參考文獻：
Masella C et al. Diuretic Resistance in Cardio-Nephrology: Role of Pharmacokinetics, Hypochloremia, and Kidney Remodeling. Kidney Blood Press Res. 2019 Aug 22:1-13.
本文首發：醫學界心血管頻道
本文作者：武德崴
責任編輯：董小雯
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