來源：瞭望智庫（ID:zhczyj）
1949年新中國成立時，人均預期壽命僅有35歲。隨著我國醫療衛生健康事業的發展，截止到2018年，我國居民人均預期壽命已經提高到了77歲。作為醫療衛生服務的核心環節，我國的藥物研發該如何為健康中國戰略保駕護航？
2019年6月17日，我國女科學家屠呦呦繼2015年獲得諾貝爾生理學或醫學獎後，又針對青蒿素在東南亞等國出現的「抗藥性」難題，經過多年攻堅，提出了新的治療方案，並發現青蒿素有治療紅斑狼瘡的效果。青蒿素不僅代表了近年來我國自主研發創新藥物的最高成就，同時也標誌著中國天然藥物研究正逐步獲得領先世界的位置。一顆小草，在中國科學家的努力下改變了世界。未來我國原創藥研發該如何繼續尋求突破？還能否出現第二個青蒿素造福人類？
本文轉載自微信公眾號「中國經濟大講堂」（ID：cctvzgjjdjt），原文首發於2019年7月26日，標題為《【深度】如何加強新藥研發，打造健康中國？》，不代表中國金融信息網觀點。
嘉賓簡介
蔣建東，中國醫學科學院藥物研究院院長，藥物研究所所長，北京協和醫學院藥理系主任，長江學者特聘教授，他投身抗感染、抗腫瘤、糖脂代謝紊亂等藥物的研究30餘年。20年前，他毅然放棄國外的優越條件，回國投身祖國醫藥事業，成為我國藥物研究領域的重要參與者。多年來，他主持參與多個臨床新藥研究，取得國際、國家發明專利43項，2項藥物成果被應用於臨床治療。他帶領團隊建立了國際先進的抗感染藥物技術體系，並首次發現傳統中藥黃連的主要有效成分小檗鹼是新機理的降血脂藥物，成為我國天然藥物研究領域又一個重要的里程碑。
以下為本次演講的核心內容
今天到這來和大家交流的是關於創新藥物的研究現狀和未來發展方向。咱們國家改革開放已經40年了，在這40年的過程中，我們國家的經濟、科學技術、文化、教育還有醫療衛生水平都有了明顯提高，衣食住行已經不再是我們廣大人民群眾的主要問題。在這40年的發展過程當中，大家有更多的精力去關注健康問題，每一個人的健康，每一個家庭的健康，還有每一個社區和城市的健康，構成了健康中國的主要組成部分。在2015年，青蒿素的研究獲得了諾貝爾獎，在此之後，很多人都關心，中國能不能產生第二個像青蒿素這樣的藥物？就我個人對我們國家現在藥物研究的現狀來看，我比較有把握地認為，是會出現這樣的藥物的。
1 「古為今用，洋為中用」
我國新藥研發的大智慧
最近幾年，中國的新藥研發發展得很快。目前，我們國家藥物研發能力和世界相比來看，我們的位置大概是在哪兒呢？從目前全球來看，美國、歐盟和日本是做得比較好的，目前中國和以色列、韓國大概在一個位置上，因為新藥創製太難。比如印度，印度藥物是做得很好，但是它也很少做新藥創製。它可以放火箭、放衛星、登月，但是它不做新藥創製，這個難度太大。實際上，歐洲一些小的國家它們也不做新藥研究，因為這個難度比較大，而且是一個綜合實力的體現。在新藥研發中間，第一個就是高技術，它需要一個高技術的集成，包括化學、生物技術、醫學、計算機科學、材料科學等等，現在到了人工智慧，所以它是一個高技術的集成。
第二個是高投入，西方的一個藥投入大概是十億美元以上。實際上這個高投入全球都是這樣，都要投入很大經費來支持它的研究，但是人家不願意做這個，問題是它的高風險。我們幾十個藥物候選，成功一兩個藥物就不錯了，這就使很多國家望而卻步。但中國一直在做這件事情，早期在國家還比較貧困的時候，已經開始了新藥的創製。從歷史上看，新中國成立以後，我們的藥物研發大概經歷了三個階段：第一個階段主要是以仿製藥物為主，解決臨床的問題；第二個階段開始了仿製藥和創新藥相結合；到了2000年以後，國家和政府更加強調藥物創新研究。中國的很多創新藥物大多數和咱們國家的中藥有關係，這是中國的特點，很多創新藥都來源於藥用植物。
舉幾個例子，一個是青蒿素，青蒿素是兩、三千年前，中國的民間就用青蒿這一類植物治療打擺子。後來有一個人叫做葛洪，寫了一個《肘後備急方》，在這個《肘後備急方》中，寫了怎麼如何去提取青蒿這樣一種植物。後來在二十世紀七、八十年代，中國的科學家也根據這些過去的記載，最後發現了青蒿素，現在用於治療瘧疾，而且2015年獲得了諾貝爾獎。還有一個例子就是三氧化二砷，也是在我們國家農村，發現當地有人用砒霜來治療皮膚上的潰瘍，或者是皮膚的癌症。後來科學家發現，砒霜里有效的成分是三氧化二砷，這個三氧化二砷現在已經變成治療白血病的一種非常有效的藥物，也是獲得了國際上高度的評價。那麼還有一個藥物也是我們熟悉的，就是小檗鹼。小檗鹼這種藥物是從黃連這種植物里提取出來的，長期以來，小檗鹼用於治療細菌性腹瀉，它是一個非處方藥。後來的研究發現，小檗鹼是治療「三高」的一個很好的藥物。而且它有自己的特點，它的特點也在理論上解釋了中醫標本兼治的這樣一種理論思想，這種藥物現在也在西方被使用。
中國藥物研究的歷史源遠流長，而且有很多寶貴的積澱和經驗，也是我們後面做新藥發現的一個寶藏。中國應該是在春秋戰國時期出了《皇帝內經》，然後到了秦漢時期出了《神農本草經》，再往下到了隋唐時期又出了《千金要方》，最後到明清時代出了《本草綱目》，這些都是中藥治療的典籍。但是到了100年以前，大概1920年左右，化學技術、化學分析的技術從西方進入到中國，中國第一次開始對這些中藥進行分析，看看它的化學成分是什麼。第一個出來的就是後來變成藥物的麻黃素，麻黃素不光在中國成藥，後來在國外也成為一個解痙的藥物，所以這個時候中國開始進入了現代的藥學。
那麼到了近代，1920年以後，又有了西方的技術進入了中國，不管是化學的也好，生物技術的也好，計算機也好，現在靶向治療也好，都使中國醫療衛生事業有了很大的提高。同時，中國的科學家也開始考慮如何能夠做出中國的特色，我們一方面現在掌握了很多西方現在的技術，另外一方面，我們看到中國的中藥哲學：標本兼治、君臣佐使、陰陽平衡等等。現在我們希望用這些現代的技術來剖析中藥治療的一些秘密。
中國的創新藥物還是不少的。我們國家的這個單子上，創新藥除了我們知道的青蒿素以外，還有什麼延胡索乙素、苦參素、雙環醇、丁苯酞、魚腥草素，可能一下數下來有三、四十種，這都是中國的原創藥。其中有一些藥物已經不光是在中國，而且已經進入了西方。比如說青蒿素、三氧化二砷、高三尖杉酯鹼，還有黃連素，就是小檗鹼，實際上，這些藥物都代表中國在這個領域已經開始有所創新。這些藥物的成功，都有一個指導思想，歸納起來就是八個字：古為今用，洋為中用。這是一個大的智慧，實際上也是我們國家未來藥物研究所遵循的一個大的指導思想。最近幾年來，由於國家經濟實力的增加，儀器設備引進，還有留學人員回國，我們的教育水平提高，所以大家更感覺到應該去注重研究中國特色的新藥創製。
但是，咱們的新藥研發還是有一些做得不足的地方。我們有一個例子，很多年前，二十世紀六、七十年代胃潰瘍的人很多，經常胃潰瘍出血，然後中醫讓他們喝痢特靈。痢特靈是一個抗菌素，抗菌的，喝完之後胃潰瘍好了，胃也不疼了，都很高興。但是沒有一個人再去問為什麼，為什麼這個病治好了？為什麼改善了？直到澳大利亞的科學家發現，胃裡面有細菌。他認為胃潰瘍是細菌造成的，可是他分離了很長的時間都沒有分離出來，沒有找到這個細菌。直到有一天，他把這個東西放了一個周末，回來發現這個培養基上長出菌來了，他才發現胃裡面有這個細菌。幽門螺旋桿菌是造成胃潰瘍的原因，這個研究成果獲得了諾貝爾獎。實際上中國人早就用殺細菌的藥來治療胃潰瘍，但是實際上我們沒有深入去做，如果再深入研究，中國應該能找到這個細菌，那這個成果就是中國人的。所以我經常跟我們自己的同事、學生、研究生說這些，也是希望他們碰到一個現象，要去問為什麼。
如果我們能夠結合西方的先進理論和技術，再結合中國的特點，我相信中國藥物研發也會有明顯的提升。
據世界衛生組織統計，癌症做為一種難於治癒的疾病，目前已經成為全球三大致死疾病之一。許多國家都加大了對抗癌藥物的研究。在人人「談癌色變」的時代，我們能夠採取哪些有效的手段來對抗癌症？2018年9月5日，一款用於治療晚期結直腸癌的抗癌靶向藥「呋喹替尼」獲准上市，這是我國首個自主研發生產的抗癌新藥，歷時12年，研發投資超過15億元。縱觀全球新藥研發領域，高成本、高投入、高風險是各國在新藥創製上共同面臨的挑戰。儘管如此，在新藥的研發上，中國一直沒有停止自主創新的腳步。抗癌藥物的研發麵臨哪些困難？
2 癌症
人類健康的最大殺手之一
01 從無知到了解，人類逐步解密癌症
最早對腫瘤的描述是在2400多年以前，是一個著名的希臘醫生，叫希波克拉底。他第一次用科學的方式描述了腫瘤的特點，把它歸結為是由人體四種液體不平衡造成的，這四種液體就是血液、痰液、黑色的膽汁和黃色的膽汁。這種理論延續了一千多年，一直到17世紀、18世紀，由於生物學、治療學、流行病學等等科學的進展，我們對腫瘤已經有了一個現代腫瘤學的認識。那麼腫瘤到底是什麼呢？腫瘤就是一個人體的細胞，它變異以後，一個變成兩個，兩個變成四個，四個變成八個......最後長成了一個腫瘤。這種腫瘤它長大了以後，會壓迫周圍的器官，而且還會發生轉移，這就是我們現在講的這個腫瘤。按照道理來說，我們人體有控制腫瘤的機制，就是一個腫瘤錯誤發生的時候，人體有機制去修正它。一個是在細胞里，把這個錯誤的信息修改掉；還可以從免疫系統，把這個腫瘤細胞給去掉。但是如果人的年紀大了，或者是免疫系統缺陷了，對這個腫瘤修正的能力就下降了，就會產生腫瘤。
我們身體的每一個器官基本上都會長腫瘤，如腦部的腫瘤等，最少發生的可能是心臟。心臟很少發生腫瘤，但是我們不太知道為什麼。同時，在各個國家因為生活習慣的不同，腫瘤的種類也不相同。我們國家肺癌排在第一，中國還有其他特點，中國還有肝癌、胃癌、食管癌、鼻咽癌，這是中國的特點。但是在西方，因為生活方式不同、飲食不同，他們的腫瘤跟中國有一些差別，比如說腸癌、前列腺癌發生率比較高，還有黑色素瘤，所以各個國家情況也不相同。
腫瘤的特點是高度地生長,不斷地複製、轉移，所以它要吸取周圍的營養，吸取很多的養分、能量。為什麼腫瘤的病人最後會惡液質？就是這個人很瘦、很弱、貧血，因為他所有的能量、所有的營養都提供給癌症細胞去複製、去擴增。所以最後病人死的時候，都是因為最後沒有能量和營養來支撐自己，這就是腫瘤最後致死的原因。
02 手術、放化療、靶向藥，抗癌手段不斷升級
最早的治療手段大概出現在二百年前，一個美國的醫生做了手術治療，他把卵巢癌用手術的方式去除了。大概又過了八、九十年，人們發現X射線可以治療腫瘤，當時治療的是乳腺癌，所以，這兩個工作拉開了人類跟癌症做鬥爭的一個序幕。但腫瘤治療有了一個比較標誌性的的進展，是在第二次世界大戰。在1940年以後，一個裝有芥子氣炸彈的船爆炸，這個船爆炸以後，芥子氣釋放，使周圍很多人受到了傷害。但是在這個過程中，也發現了芥子氣是一個治療腫瘤的藥物，能夠治療淋巴瘤，而且非常有效。實際上這就是後面人類發現的第一個腫瘤化療藥物——氮芥藥物，它主要作用在腫瘤細胞的DNA上。
我們日常在醫院裡面看到的腫瘤，有的是液體腫瘤，比如說淋巴瘤、血液病、多發性骨髓瘤。因為血液是全身循環的，淋巴也是全身循環的，所以這種腫瘤大多數不太好做手術治療，而是靠化學治療。還有一種就是實體瘤，比如說乳腺癌、肺癌或者肝癌等等，通常這種腫瘤化療的效果不如液體瘤的效果，因為它有一部分細胞對化療藥物不是很敏感。但是這種腫瘤一般可以通過手術的方式，給它切除掉。
到1950年以後，氨甲蝶呤、5-氟尿嘧啶等這一類抗代謝藥物問世，它也是作用在DNA上，可以明顯地治療液體瘤，也就是淋巴瘤、白血病，此外，還可以治療實體腫瘤。到了1960年以後，科學家從植物中間發現了長春鹼、長春新鹼、鬼臼毒素這類藥物。這類藥物它的特點不是作用在DNA上，它是作用在微管微絲上，這是一個新的靶點。到了70年代以後，又開始出現鉑類藥物。再往下就是到1980年以後，就是激素治療，比如說治療女性的乳腺癌，一個托馬昔芬，它是針對激素受體的，開始有靶向了。如果能夠早期診斷，發現得較早，通過這些藥物的治療，有些腫瘤已經被較好地控制，患者的生存期也能夠延長。
03 毒性與耐藥性，抗癌藥物的兩大難題
但是這些藥都有一個大的問題，就是毒性。因為腫瘤細胞在不斷地複製，它老要吃邊上的營養物質，所以你給它的藥，它也吃進去了。它吸取這個藥物以後，最後藥物發揮毒性，把腫瘤細胞殺死，但是問題在於我們的人體還有幾個部分，細胞也不斷複製，比如說我們的頭髮、毛囊。我們看到癌症病人掉頭髮，因為它的正常細胞也在複製，跟那個腫瘤細胞一樣吃藥，所以他會掉頭髮。第二個就是我們的胃腸道，胃腸道的黏膜是不斷更新的，所以它也要吸收營養，它也會把藥吃進去。還有一個就是骨髓，我們骨髓每天都在造血，骨髓也是需要吸取周圍的營養，所以我們經常看到腫瘤化療的病人有的掉頭髮，有的胃腸反應，吐血或老便血，最後不能吃東西。所以這類藥物最大的問題，就是它的毒性問題。
第二個問題是耐藥的問題。腫瘤細胞一開始的時候會對藥物很敏感，結果腫瘤細胞會自己出來一些機制，能夠抵抗這個藥物。等到這個腫瘤細胞對這個藥物不敏感的時候，它就可以快速地生長。所以我們發現有的腫瘤病人一開始治療的效果很好，兩個月以前還帶著孩子在街上，再過幾個月臉都歪掉了，腫瘤到腦子裡去了。我們發現，一般在治療失敗的時候，這個病人一下就出現了腫瘤的生長，很快。實際上這也是一個生物學的自然現象，我們看到農村那個受傷的果樹結果子結得特別多。有的土壤很好，營養很好，這個花開得很多，果子沒怎麼結，就是因為這棵樹感覺到有危險，它要延續它的生命，所以它就結了很多的果子。實際上，腫瘤細胞也是這樣，有威脅了之後，最後它的表現是非常頑強的，所以耐藥是一個大的問題。
這兩個問題後來使我們很多病人望而卻步，他們就希望改變這個現狀，主要是讓抗腫瘤治療的副作用減少、毒性減少。這個方面最早的研究是在英國。在1975年的時候，英國一個科學家做了一個雜交瘤技術，這個雜交瘤技術是單克隆抗體。這種技術在20多年以後變成了抗體藥物。這種抗體的靶向性很強，而且副作用也很少。比如說抗乳腺癌，它就針對一個靶