向定成：新型P2Y12受體抑制劑時代，如何合理使用GP Ⅱb/ⅡIa受體抑制劑？｜OCC2019

血小板在急性冠脈綜合徵（ACS）血栓形成過程中扮演重要角色。血小板糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑（GPI）作用於血小板聚集的最後環節，具有強效抗血小板作用。隨著P2Y12受體抑制劑的廣泛使用，GPI的應用是否會受到影響？在第十三屆東方心臟病學會議（OCC 2019）上，南部戰區總醫院向定成教授以《新型P2Y12受體抑制劑時代，如何合理使用GP Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑》為題作了精彩報告。

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P2Y12受體抑制劑廣泛應用前，GPI的地位

抗血小板治療是ACS行經皮冠狀動脈介入治療（PCI）患者治療的基石。GPI因其強效抗血小板作用，在上世紀發現初期一直被寄予厚望。

一項前瞻性、隨機、雙盲試驗——EPIC研究於1994年發布，旨在評估在阿司匹林/肝素的基礎上加用GPI，是否可以讓接受PCI治療且伴高缺血風險的患者獲益更大。結果顯示，與安慰劑組相比，推注和（或）輸注GPI顯著減少了包括全因死亡率及非致命性心梗等在內的主要復合終點事件，然而出血風險也顯著增加。

圖1 EPIC研究結果

2002年發表的一項薈萃分析納入了1996-2001年間的6個大規模隨機對照試驗，共29570例非ST段抬高型急性冠脈綜合徵（NSTE-ACS）患者。結果表明，GPI較安慰劑降低30天時的死亡/非致死性心梗發生率0.8%（P=0.02）。也就是說，GPI可以輕微降低行PCI的NSTE-ACS患者的缺血事件風險。

圖2 所有患者30天的死亡/心梗發生率

上世紀末本世紀初期，相關ACS治療指南對於GPI的推薦地位很高。以2007ESC的NSTE-ACS治療指南為例，對於NSTE-ACS患者，無論是高危還是低危，初步計劃無論是介入治療還是保守治療，只要行PCI手術，都推薦加用GPI進行治療。

圖3 NSTE-ACS治療指南（ESC2007）推薦

此外，2007ACC指南在關於ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者治療的再灌注策略中，也對GPI進行了相應推薦。指南中建議，對於STEMI患者應儘早進行雙聯抗血小板治療，然後根據就診時間和醫院條件決定治療策略；對於3小時以上，可以進行直接PCI的患者，強調一定要在使用GPI的前提下來進行。

圖4 2007ACC指南中STEMI治療的再灌注策略

因此，上個世紀末，在P2Y12受體抑制劑廣泛應用前，多項臨床研究結果奠定了GPI在接受PCI治療的ACS患者中的「基石」地位。指南推薦：ACS患者只要接受PCI治療就需要使用。

P2Y12受體抑制劑廣泛應用後，GPI的地位變化

隨著有關P2Y12受體抑制劑的研究進展，氯吡格雷、普拉格雷及替格瑞洛的相繼研發，P2Y12受體抑制劑抗的血小板作用更迅速、有效且可預測。GPI的地位也產生了變化。

BRAVE-3研究是一項隨機、雙盲試驗，旨在評估給予準備行直接PCI的急性STEMI患者600mg氯吡格雷後，再使用GP Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑阿昔單抗是否能繼續獲益。結果顯示，阿昔單抗早期治療STEMI患者未能降低30天缺血事件發生率，同時增加了血小板減少症風險。

ACUITY研究納入了13819例中危和高危ACS患者，隨機接受肝素和一種GP Ⅱb/Ⅲa抑制劑雙藥治療、比伐盧定和一種血小板GP Ⅱb/Ⅲa抑制劑雙藥治療、或比伐盧定單藥治療。主要觀察終點為30天內發生的缺血性復合終點。結果發現，比伐盧定/肝素+GP Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑並未帶來缺血獲益。

一項納入1990-2008年間16個大規模隨機對照試驗，共10085例STEMI患者的薈萃分析，主要終點為30天死亡率，安全性終點為主要出血併發症。結果表明，GP Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑未能降低STEMI患者30天時的死亡率（P=0.48），也未能降低再梗死發生率（P=0.22），且會顯著增加主要出血風險（P=0.0005）。

那麼，在ACS患者中，上游（血管造影前）使用GP Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑所帶來的效益是否會不同？一項前瞻、隨機、開放試驗，將9207例接受侵入性治療的中到高危ACS患者，隨機接受常規上游或延期GPI治療，隨訪30天。結果顯示，上游使用GP Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑未降低主要缺血事件，反而增加非冠脈搭橋術（CABG）相關的大出血。另外，EARLY-ACS研究也發現，造影前給予GP Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑未降低缺血事件風險，但顯著增加大出血發生率。

基於這些研究，2015年ESC NSTE-ACS指南和2017年ESC STEMI指南中關於GP Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑的推薦與上一版相比，推薦級別都顯著下降。

圖5 2015年與2011年ESC NSTE-ACS指南關於GPI的推薦

圖6 2017年與2012年ESC STEMI指南關於GPI的推薦

世紀交替階段，在P2Y12受體抑制劑廣泛應用的背景下，臨床研究未能顯示GP Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑的獲益，反而增加了出血，指南推薦地位顯著下降，僅限於PCI術後大量血栓及併發症患者。

GPI應用中的注意事項

GP Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑可誘導血小板減少症的發生。嚴重血小板減少定義為血小板計數＜100,000/ml或者較基線水平降低＞50%。使用GPI後，急性血小板減少症的發生率在0.5%-5.6%不等。替羅非班治療會使所有血小板減少發生率增加51%。應用GPI後，應當在初始治療8~12h接受血小板計數檢查。

圖7 指南推薦GPI相關血小板減少症處理

此外，在合用GP Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑時，普通肝素（UFH）應注意調整劑量。

圖8 合用GP Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑時UFH調整劑量

綜上所述，在P2Y12受體抑制劑廣泛使用的背景下，GP Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑的獲益有限，但增加大出血風險，指南推薦：不建議造影前（上游）常規使用，僅在造影見大量血栓、出現無複流時建議使用。且使用GP Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑時應注意劑量調整，並密切關注出血和血小板減少症。

醫脈通-OCC2019專題