目前，心血管疾病（CVD）仍然是導致全球疾病性死亡的主要原因[1]。 飲酒作為CVD的危險因素，它與CVD之間的關聯依然存在爭議。
過往觀察性研究一再證明，與戒酒或大量飲酒相比， 輕度至中度飲酒可降低CVD風險，兩者之間存在J型或U型的流行病學關聯。輕度飲酒有益心臟健康的理論被廣泛報道[2-5]。
然而，近年來，有研究表明，過往觀察到的酒精對心臟的益處已被假設為殘餘混雜因素的產物，因為適度飲酒的人群往往生活方式更健康，社會經濟更富足，而這些殘餘混雜因素對於心臟健康有不容忽視的影響[6-7]。因此， 酒精攝入量與心臟健康之間的關聯與因果關係，需要更進一步的探索。
近日，來自 麻省總醫院的Krishna G. Aragam博士和研究團隊在英國開展了一項大樣本的孟德爾隨機化研究。結果表明， 基因預測的酒精消費每周增加10.6杯（相當於148.4克純酒精），與高血壓風險增加30%（P<0.001）和冠狀動脈疾病風險增加40%相關（P=0.006）。並且，所有程度的酒精攝入量都與心血管疾病風險增加相關[8]。
論文首頁截圖
那麼這個研究到底如何開展，讓我們一起往下看！
首先，讓我們先了解一下孟德爾隨機化研究（MR），它已經成為探索某一暴露因素與疾病因果關係的廣泛使用的工具。
MR遵循的原則為：基因變異在配子形成過程中跟隨等位基因遵循隨機分配的原則[9]，並形成不同的基因型，而不同的基因型代表著後天不同的個體表型，這一遺傳事件很少受到其他混雜因素的干擾。
簡單的說，就是從基因層面， 尋找到能代表酒精攝入量的基因變異，並以此作為基因工具，研究飲酒相關的基因變異與心血管疾病之間的關聯和因果關係。這種關聯能很好的代表酒精攝入量這一暴露因素與心血管疾病之間的因果關係。
現在，讓我們正式了解這項研究！
研究人員將酒精攝入量的不同程度定義為：戒酒者（包括從不飲酒者）（0杯/周）、輕度（>0-8.4杯/周）、中度（>8.4-15.4杯/周）、重度（>15.4-24.5杯/周）和濫用（>24.5杯/周）。
研究終點事件為6種CVD表型：高血壓、冠狀動脈疾病（CAD）、心肌梗死（MI）、中風、心力衰竭和心房顫動。
接下來，研究人員評估了在每個不同程度飲酒組中，生活方式等因素是否存在潛在差異，並以此評估輕度至中度飲酒是否與更健康的整體生活方式相關。
結果表明， 與戒酒組相比，輕度和中度飲酒組的個體具有更健康的生活方式，自我報告的整體健康狀況更好，並且表現出更低的吸煙率、更低的BMI、更高的體力活動和更高的蔬菜攝入量。
初步分析發現， 飲酒程度與高血壓、CAD、MI、中風、心力衰竭和心房顫動的發病風險確實呈現出J型或U型關聯。乍一看，這一結果與之前觀察性研究的結果一致，表明適度飲酒對心血管有保護性作用。
然而，在 對吸煙、BMI、紅肉攝入量、蔬菜攝入量、體育活動和自我報告的健康狀況這6個生活方式因素進行調整後，這種保護性作用就消失了。
飲酒與心血管疾病之間的流行病學關係（基線Cox比例風險模型用藍色表示，生活方式調整模型用橙色表示）
接下來，為了進一步探索酒精攝入量和心血管相關疾病之間的因果關係，研究人員在來自英國生物庫的隊列中進行了線性孟德爾隨機化分析。
結果表明， 遺傳預測的酒精消費每周增加10.6杯（相當於148.4克純酒精），與高血壓風險增加30%（95%CI：1.2-1.4，P<0.001）和CAD風險增加40%相關（95%CI：1.1-1.8，P=0.006）。
兩樣本線性孟德爾隨機化分析評估酒精攝入量與6種心血管疾病表型之間的關聯
同時，按照酒精攝入量的程度不同將基因工具進行等位基因評分，並以此評估不同水平的習慣性飲酒與心血管疾病的風險。
結果表明， 輕度飲酒者中，等位基因評分代表的每天增加1杯標準酒精攝入 （量化為14克酒精，約為1杯加度葡萄酒），與高血壓風險增加30%（P=0.003）和CAD風險增加70%相關（P<0.001） 。
對於 中度飲酒者而言，每天增加1杯標準酒精攝入與高血壓風險增加70%倍（P<0.001）和CAD風險增加80%相關（P=0.02）。
為了更好地評估不同酒精攝入程度的風險概況，研究人員進行了非線性孟德爾隨機化分析（NLMR）。結果發現， 所有程度的飲酒量都與心血管疾病風險增加有關，在輕度和中度飲酒組中，隨著飲酒量的增加，疾病風險呈指數級增長且幅度不等。
飲酒與心血管疾病表型的遺傳關聯（非線性孟德爾隨機化分析）
同時，NLMR還表明遺傳預測的酒精攝入量與收縮壓（SBP），舒張壓（DBP）、低密度脂蛋白（LDL）膽固醇水平等心血管疾病危險因素之間存在正相關的非線性關聯（P<0.05），表明 酒精攝入也能影響這些心血管疾病的危險因素。
飲酒與心血管危險因素的遺傳關聯（非線性孟德爾隨機化分析）
總的來說，在這項研究中，研究人員通過孟德爾隨機化分析發現，習慣性飲酒與心血管疾病之間存在因果關係，並且隨著酒精攝入水平的升高，疾病風險幅度呈指數級增長， 即使是輕度飲酒也與最低的心血管疾病風險相關。
這些證據表明，所有程度的酒精攝入都不能預防心血管疾病。而這一發現，或許將 打破過往觀察性研究發現的輕度飲酒有益心臟健康的理論。此研究表明，輕度至中度飲酒的心臟保護作用在很大程度上可能是由混雜的生活方式因素介導的。同時這項研究的結果也為重度飲酒人群應減少酒精攝入這一建議提供了科學依據。
同時，此研究也存在一些局限性，例如，主要遺傳工具是與酒精使用障礙（AUD）診斷相關的SNV，這是對酒精使用的間接測量，不是與酒精消費直接相關的SNV，而習慣性飲酒和AUD的遺傳結構可能會存在一些差異。這可能會導致在進行孟德爾隨機化分析時，出現假性的因果關係。
未來，選擇更為嚴謹的基因工具，以及在其他飲酒相關的大型基因數據集中評估飲酒和心血管疾病之間的關聯是至關重要的。
參考文獻
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[9] Davies NM, Holmes MV, Davey Smith G. Reading Mendelian randomisation studies: a guide, glossary, and checklist for clinicians. BMJ. 2018;362:k601. Published 2018 Jul 12. doi:10.1136/bmj.k601