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癌細胞之狡猾由來已久，它們不僅自己發展壯大，還會誘拐免疫細胞拉偏架，諸如巨噬細胞、抗原遞呈細胞和髓系抑制細胞（MDSC），都曾在癌細胞的誘惑下站在抗腫瘤免疫的對立面。
如今正火熱的免疫治療，其實仍然對很大一部分患者並不起效， 這些「倒戈叛徒」營造的免疫抑制性腫瘤微環境（TME）在其中扮演了關鍵角色。
如今，我們又對癌細胞的詭計多端有了新的認識，原來它不僅對參與免疫的細胞們使小花招，竟然還能「誘惑」紅系細胞棄本職於不顧，搖身一變為髓系細胞，協助癌細胞逃避免疫！
近日，《癌細胞》雜誌發表了一篇有趣的論文[1]， 研究發現 在癌細胞分泌的細胞因子作用下，紅系祖細胞會改變分化傾向，轉而成為免疫抑制性的髓系細胞，也就是紅系分化的髓系細胞（EDMC），從而促進腫瘤免疫逃避，通過EDMC能夠很好地預測免疫治療預後 。
此外，值得關注的是， EDMC的分化與癌症相關貧血誘導的紅細胞生成密不可分，這一方面預示貧血與免疫治療之間存在密切關聯，另一方面也提示針對EDMC分化過程的治療有可能是改善貧血與增強免疫治療的一箭雙鵰之法。
這項研究的通訊作者為第三軍醫大學新橋醫院朱波與杜克大學的Qi-Jing Li。
要說癌細胞和紅細胞之間的愛恨情仇還真有點複雜，咱們先來看看血細胞們的誕生之旅。
簡單來說，造血幹細胞是「萬物之源」，負責整個生命周期中血細胞的更新，它一邊自我複製，一邊分化形成共同淋巴細胞祖細胞（CLP）和共同髓系細胞祖細胞（CMP），前者最終成長為我們熟悉的免疫先鋒T細胞和B細胞。CMP的下一步會分化為巨核細胞-紅細胞祖細胞（MEP）和粒細胞-巨噬細胞祖細胞（GMP），紅細胞就來自MEP，而我們剛才提到的幾位「抗癌叛徒」則是GMP的子孫。
光談理論血細胞的分化譜系倒是涇渭分明，不過實際情況要複雜很多，各種不同的細胞之間功能也不是絕對不同。比如說朱波團隊在2018年發表於《自然醫學》的一篇論文就發現， 腫瘤誘導的貧血導致的髓外造血，會產生一種功能與髓系抑制細胞類似的紅系祖細胞（ CD45 + EPC ），抑制抗腫瘤免疫 [2]。
圖源[3]
CD45 + EPC正是今天這項研究發現的 紅系分化的髓系細胞（EDMC）的來源。
研究者們分析了來自患者和荷瘤小鼠的細胞，發現 EDMC能夠同時表達紅系和髓系的標記蛋白。而且有趣的是， CD45 + EPC分化為EDMC，似乎與腫瘤的存在密不可分 ，無瘤小鼠以及急性貧血小鼠的EPC，是不能分化為EDMC的。
顯然，癌細胞肯定乾了點啥。
經過一番分析，研究者們鎖定了粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）， 癌細胞分泌GM-CSF促進CD45 + EPC向髓系細胞分化，最終產生EDMC 。
EDMC著實有點厲害。分析結果顯示， EDMC要比MDSC表達更高水平的PD-L1、PD-L2、Arg-1、iNos、CD38、CD49——都是常見的免疫抑制靶點！實際上，EDMC也表現出了更強的抑制CD8+T細胞的能力，不僅抑制T細胞增殖，也抑制干擾素-γ的產生。
給接受抗PD-L1治療的結腸癌小鼠移植EDMC，會大幅度削弱治療效果，而且EDMC的抑制效果比MDSC還強。
EDMC能大幅度削弱免疫治療效果
在人類癌症患者數據中，研究者們也發現， 橫跨非小細胞肺癌、結直腸癌、肝癌、胃癌、乳腺癌等癌種，EDMC都表現出與CD8 + T細胞耗竭的關聯 。
既然如此，我們是否能通過EDMC來預測患者的預後呢？
研究者們選擇了EDMC和活化效應CD8 + T細胞的比例（ EDMC/ActCD8）作為預測的指標，並在6個免疫治療相關隊列中進行了分析。 EDMC/ActCD8比例較高的患者群體總生存期更短，風險增加37%至231%不等。總的來說， 高EDMC/ActCD8的患者對免疫治療耐藥的風險增加了55%。
高EDMC/ActCD8患者預後更差
MDSC和Treg同樣是TME中的經典免疫抑制細胞，所以研究者們也對比了EDMC和它們兩個的預測效果，結論是EDMC要更好。
鑒於EDMC來自CD45 + EPC，而CD45 + EPC又是腫瘤相關貧血的後果， 想來在貧血的癌症患者體內，恐怕EDMC水平會更高。那麼貧血極有可能也是預測預後的重要指標。
果不其然，143例接受免疫治療的晚期非小細胞肺癌患者數據顯示， 以血紅蛋白（HGB）90g/L為界，中至重度貧血患者的無進展生存期和總生存期顯然更差。
特別值得注意的是， 貧血患者的最好預後也就不過是疾病穩定（SD）罷了。
貧血與免疫治療預後更差有關
在涵蓋16個癌種的MSKCC-IMPACT隊列中，貧血與免疫治療預後的關聯也得到了驗證。
貧血是癌症的常見併發症，但是促紅細胞生成素治療雖然能夠有效治療貧血，卻無法延長貧血癌症患者的生存期，或許EDMC就是原因所在了。
畢竟，癌細胞會把紅系細胞拐去抑制免疫啊！
由此來看，如何把CD45 + EPC拉回紅系細胞發育正軌將是接下來的重要課題，這不光有助於改善貧血問題，更重要的是限制EDMC生成，讓抗腫瘤免疫發揮更大的功效。
最後再給大家看看這期《癌細胞》的封面吧。
把細胞發育和著名現代抽象派藝術大師瓦西里·康定斯基（Wassily Kandinsky）的名作結合到一起，創意也是很厲害啦。
參考資料：
本文作者丨代絲雨