來源於視覺中國
在創新藥企IPO融資收緊、支付環境持續緊縮、研發實力進階等背景下，創新藥「出海潮」正在上演。
近日，康華生物（300841.SZ）重組六價諾如病毒疫苗研發管線、安銳生物新型EGFR L858R變構抑制劑、百利天恆（688506.SH）首創雙特異性抗體ADC藥物BL-B01D1（EGFR×HER3雙抗ADC）項目、宜聯生物下一代抗體偶聯藥物（ADC）候選產品 YL211等紛紛加入了BD出海大軍。
同時，海外製藥巨頭頻頻收購中國Biotech企業股權，包括阿斯利康（AZN.US）收購亘喜生物（GRCL.US）全部股權、諾華收購信瑞諾醫藥等；此外，艾貝格司亭α注射液等國產創新藥也頻頻獲得FDA等獲批。
這意味著創新藥格局正在重塑，有實力的MNC（跨國藥企）正在抄底生物技術公司，將外部投資視作主要創新方式之一。國內視角來看，創新藥投融資寒冬下，部分創新藥企為了生存不得不把「核心管線」賣出，甚至整體打包出售，急於兌現離場；另一面，也不乏「我國創新藥企的研發實力持續進階、獲得全球製藥巨頭的青睞」等聲音。
License-out大軍正「狂飆」，「借船」出海風靡
資本寒冬下，License-out（海外授權）交易被視作創新藥企最好的兌現方式之一。
1月9日，康華生物發布公告表示，公司與HilleVax簽署《獨家許可協議》，公司授權HilleVax在除中國地區（包括中國大陸、香港、澳門、台灣）以外的全球範圍內對重組六價諾如病毒疫苗及其衍生物進行開發、生產與商業化，協議首付款1500萬美元，並在實現特定的開發和銷售里程碑時有望獲得2.555億美元的里程碑款項，康華生物還有權在除中國（含港澳台）以外地區的凈銷售額上獲得個位數百分比的銷售提成。
1月2日，蘇州宜聯生物宣布已與羅氏達成全球合作和許可協議。雙方將合作開發靶向間質表皮轉化因子（c-MET）的下一代抗體偶聯藥物（ADC）候選產品YL211，用於治療實體瘤。根據協議條款，羅氏將向宜聯生物支付首付款及近期里程碑付款5000萬美元，另外還有近10億美元的開發、註冊和商業化潛在里程碑付款，以及未來基於全球年度銷售凈額的梯度特許權使用費。
同日，安銳生物也宣布與阿斯利康達成獨家選擇權和全球許可協議，開發並商業化一款針對表皮生長因子受體（EGFR）L858R突變的新型變構抑制劑，作為治療晚期EGFR突變的非小細胞肺癌（NSCLC）的潛在新療法。
根據協議條款，阿斯利康將獲得一款EGFRL858R變構抑制劑的獨家許可，用於全球開發和商業化；安銳生物將獲得高達4000萬美元的預付款和近期付款，此外基於合作項目取得的研發里程碑和商業化里程碑，安銳生物有權獲得超過5億美元額外付款以及全球凈銷售額的分級特許權使用費。
ADC藥物的熱潮也在持續。12月12日，百利天恆（688506.SH）發布公告稱，全資子公司SystImmune 與百時美施貴寶-簡稱BMS（BMY.US）就BL-B01D1（EGFR×HER3雙抗ADC）項目達成獨家許可與合作協議。BMS將向SystImmune支付8億美元（約57.42億元人民幣）的首付款，和最高可達5億美元的近期或有付款；達成開發、註冊和銷售里程碑後，SystImmune將獲得最高可達71億美元的額外付款；潛在總交易額最高可達84億美元。本次交易創造了國產ADC藥物出海授權的新紀錄，也是首款出海的雙抗ADC新藥。
此外，CAR-T療法領域的授權出海也備受關注，去年11月份，傳奇生物與諾華達成License-out交易，總交易額高達11.1億美元。
一組數據看得更加直觀。醫藥魔方數據顯示，2023年，國內共發生了近70筆創新藥License-out交易，較2022年全年的44筆增長了32%。交易金額方面，已披露的2023年License-out交易總金額超過465億美元，較2022年的275.50億美元增長69%。
公開數據顯示，2023年中國本土藥企License-out（海外授權）的數量首次超過Lincense-in（授權引進）。
雖License-out交易量被視作我國創新藥研發實力進階的佐證之一，但在「借船」出海的大軍中，部分藥企已然將核心管線賣出，不得不從頭開始。這也映射出我國創新藥融資寒冬下，部分創新藥企無奈「賣子」輸血的窘境。
值得一提的是，近期以來，海外製藥巨頭收購中國創新藥企案例也頻頻發生。12月26日，阿斯利康宣布12億美元收購中國Biotech企業亘喜生物。這是史上首個中國生物技術公司被跨國藥企完整收購的案例。消息公布後，當日美股收盤，亘喜生物暴漲超60%。1月5日，諾華宣布收購信瑞諾醫藥，進一步加強在腎病領域的布局；收購完成後，信瑞諾將整體併入諾華中國。
「借船」出海道阻且長，部分藥企遭遇「退貨」
在這場浩浩蕩蕩的License-out出海大軍中，不乏個別藥企License-out項目遭到製藥巨頭「退貨」。
1月10日晚間，君實生物（688180.SH）收到Coherus BioSciences, Inc.關於終止重組人源化抗TIGIT單克隆抗體（項目代號：JS006）許可合作的通知函，六個月後終止生效，Coherus不再享有JS006的許可權利，公司重新獲得開發、生產和商業化JS006的全部全球權利。
君實生物方面表示，此次終止不會影響公司前期已從Coherus處收到的3500萬美元執行費及Coherus承擔的研發費用等。資料顯示，2022年1月，基於君實生物與Coherus於2021年2月簽署的《獨占許可與商業化協議》，Coherus啟動行使重組人源化抗TIGIT單克隆抗體的選擇權的程序，Coherus向君實生物一次性支付3500萬美元執行費。
去年7月份，加科思發布公告，基於資產組合與戰略決策原因，艾伯維退回加科思的自研創新藥SHP2 抑制劑的全球權益。同年9月，天境生物發布公告表示，艾伯維終止了與其共同開發來佐利單抗（CD47）的協議，公司重獲該藥物的海外開發和商業化權益，該終止協議於11月20日生效。
此外，還有百濟神州（688235.SH）PD-1單抗與諾華「分手」、科倫博泰（06990.HK）與合作方默沙東分道揚鑣等。據鈦媒體APP不完全統計，近三年遭到「退貨」創新藥License-out項目超過10例。
對於遭遇「退貨」的原因，太平洋證券分析師在研究報告中分析認為，一方面是海外製藥巨頭因安全性、研發管線調整等，另一方面，也有闖關FDA失敗等因素影響。
儘管如此，藥企們對於「借船出海」仍然堅定。貝達藥業董事長兼執行長丁列明就曾表示：「如果只靠我們自身，不僅資金不夠，經驗也不足，所以，走出去是非常堅定的事情。」
FDA密集批准國產創新藥上市，「造船」出海勢頭強勁
相較於「借船出海」，「造船出海」更能顯示一家創新藥企的資金實力與研發實力。近年來，在國內支付環境縮緊等背景下，創新藥「造船出海」勢頭頗為強勁。
去年11月13日，億帆醫藥（002019.SZ）控股子公司億一生物的艾貝格司亭α注射液（商品名：億立舒）獲的FDA（美國食品藥品監督管理局）批准上市；適應症為：成年非髓性惡性腫瘤患者在接受容易引起發熱性中性粒細胞減少症的骨髓抑制性抗癌藥物治療時，降低以發熱性中性粒細胞減少症為表現的感染髮生率。
去年12月底，艾貝格司亭α注射液成功被納入NCCN（美國國立綜合癌症網絡）指南。同時，艾貝格司亭α注射液正在歐洲申報上市。
2023年9月，百濟神州的替雷利珠單抗獲得歐盟上市批准，成功打響國產PD-1「出海」第一槍後，四季度又有君實生物的PD-1特瑞普利單抗獲FDA 批准上市，成為在美上市的第二款國產抗體藥；之後，和黃醫藥（0013.HK）的抗腫瘤小分子藥呋喹替尼也獲得FDA批准上市。
可以看出，2023年下半年以來，國產創新藥「造船出海」正在加速。而在此之前，中國創新藥中只有百濟神州的BTK抑制劑澤布替尼（商品名：百悅澤）和傳奇生物的CAR-T療法西達基奧侖賽（商品名Carvykti）等極少數藥物獲得FDA的批准。
「一開始，我們造不了大的船，經不起大的風浪，這時我們就要借船出海。慢慢地，達到一定條件之後，我們也有力量了，那就自己造一個大船出海。這是一個大的趨勢。」丁列明表達了自己就創新藥「借船出海」與「造船出海」的觀點。
有人為了生存忍痛割掉「心頭肉」，有人急於兌現離場。在這場浩浩蕩蕩的創新藥「出海潮」中，研發實力進階的理想主義與國內創新藥資本寒冬的現實主義悲歌同時唱響。
（本文首發於鈦媒體APP，作者 | 張海霞）