美國心臟病學學會（ACC）年會是心血管領域的重大學術會議，一直受到國內外心血管領域專家學者的廣泛關注。受新型冠狀病毒肺炎疫情的影響，ACC宣布將3月28-30日在芝加哥舉辦的ACC.20年會改為在線會議。
在剛結束的ACC.20年會上，抗栓治療仍是萬眾矚目的焦點，多項研究探討了經皮冠狀動脈介入治療（PCI）後的抗血小板治療策略問題。其中TWILIGHT研究是熱點話題之一，但遺憾的是該研究並未回答PCI患者雙抗轉單抗時，選用阿司匹林、替格瑞洛孰優孰劣的問題。
圖1 TWILIGHT研究的局限性
1 PCI術後抗栓爭議——雙抗治療到底多久？
PCI是冠心病治療的重要措施，但它是創傷性操作，可導致斑塊結構改變甚至破裂，破壞內皮完整性，成為血栓形成的誘發因素。此外，支架置入也易誘導血小板聚集，導致局部血栓形成，進而出現致命性的併發症。
因此，PCI術後患者仍然存在較高的血栓形成風險。PROSPECT研究[1]證實，PCI術後患者3年內主要不良心血管事件（MACE）發生率高達20%，其中術後第1年MACE發生率最高。因此對於PCI術後患者來說，需要更強的雙聯抗血小板方案治療，這一點得到大量循證證據的證實[2,3]。
2014年之前，國內外指南一致推薦PCI術後雙抗治療至少12個月。但近年來，越來越多的證據顯示，縮短雙抗治療時間然後給予單抗治療，可在保證療效的同時降低出血事件風險，導致目前對於PCI術後雙抗的最佳持續治療時間仍存在一定的爭議，但目前大多數研究結果建議雙抗治療時間為1年。
PCI術後縮短雙抗時程後單用阿司匹林安全有效
近年來，臨床上一直在積極探索既能減少缺血事件又不增加出血事件風險的PCI術後抗栓新方案，多項研究證實縮短雙抗時程後單用阿司匹林長期治療是有效的，且可降低患者出血風險。
韓雅玲院士牽頭開展的I-LOVE-IT 2研究亞組分析[4]結果證實，在置入可降解藥物洗脫支架的患者中，阿司匹林+氯吡格雷雙抗治療6個月後阿司匹林長期單藥治療與雙抗治療12個月後阿司匹林長期治療患者主要終點事件（7.2% vs. 6.4%，P=0.53）和總出血發生率（5.5% vs. 5.7%，P=0.90）無顯著差異。
ISAR-SAFE研究[5]也證實對於置入DES的患者，阿司匹林+氯吡格雷雙抗治療6個月後阿司匹林單藥治療的死亡、心梗、支架血栓、卒中和TIMI定義的大出血復合終點事件發生率與阿司匹林+氯吡格雷雙抗治療12個月無顯著差異（1.5% vs. 1.6%，P非劣效性<0.001），但阿司匹林+氯吡格雷雙抗治療6個月組BARC出血發生率顯著降低（1.4% vs. 2.8%，P=0.002）。
此外，OPTIMIZE研究[6]、EXCELLENT研究[7]和IVUS-XPL研究[8]也一致證實了與雙抗治療12個月相比，阿司匹林+氯吡格雷雙抗治療時間從12個月縮短為6個月或3個月後給予阿司匹林單藥長期治療既不增加缺血事件風險，也不增加/降低出血事件風險。
3 高危PCI患者，縮短雙抗後替格瑞洛或許是一種選擇
近期發布的TWILIGHT研究[9]納入高危PCI術後患者，比較了阿司匹林+替格瑞洛雙抗治療3個月後，繼續雙抗治療12個月和替格瑞洛單藥治療的療效和安全性。研究納入了置入至少1個藥物洗脫支架，同時具備至少一項高缺血或高出血風險的臨床特徵（年齡≥65歲、女性、肌鈣蛋白陽性的ACS、明確的血管性疾病、接受藥物或胰島素治療的糖尿病和慢性腎臟病）和一項血管造影特徵（多支冠狀動脈疾病、支架總長度> 30 mm、血栓性靶病變、需要2個支架的分叉病變和阻塞性左主幹或左前降支近端病變等）的高危PCI患者。
圖2 TWILIGHT研究納入患者須同時具備至少一項高缺血或高出血風險的臨床特徵和一項血管造影特徵
研究結果顯示，對於伴高缺血和高出血風險的PCI患者，與DAPT相比，替格瑞洛單藥治療顯著降低主要終點事件（BARC 2、3或5型出血）風險44%；在缺血事件方面，替格瑞洛單藥組全因死亡、非致死性心梗或卒中事件的發生率與DAPT組相比無統計學差異（3.9% vs. 3.9%，P非劣效性＜0.001）。
ACC.20年會上發布的兩項TWILIGHT研究亞組分析結果並不意外，與總體結果是一致的。應該說TWILIGHT研究彌補了替格瑞洛在高出血風險的PCI人群中縮短雙抗時長的證據，結果與阿司匹林的既往研究一致。研究者同時提到了TWILIGHT研究的一些局限性，比如排除了最嚴重的心梗類型，即STEMI，也排除了既往卒中、出血極高危人群等；同時在隨機分組時，僅納入能耐受雙抗治療且期間未發生出血或缺血事件的患者，因此約21%入組患者被剔除，這將影響研究結果的適用人群。
此外，雙抗組中28%的患者為CCS患者，但仍然採用了15個月雙抗治療，大大長於當前指南對高出血風險CCS患者雙抗縮短至3個月的推薦，因此單抗組出血事件低於雙抗並不意外，如果換為阿司匹林單藥或可得到同樣結果。至於單藥組療效不劣於雙抗組也在預料之中，因為近年來多項探索PCI術後縮短雙抗療程改為阿司匹林單藥的臨床研究，也都取得了相似結果[4-8]。
另一方面，在TWILIGHT研究中，由於3個月隨機後方案中未設置阿司匹林單臂組，TWILIGHT研究不能回答PCI患者雙抗轉單抗時，選用阿司匹林、替格瑞洛孰優孰劣的問題。我們期待未來有高質量的頭對頭研究來回答這個問題，當下阿司匹林循證證據最多，指南一致推薦，應該是長期單抗治療的基本用藥。
結 語
PCI術後雙抗治療的地位毋庸置疑，但目前對於最佳持續治療時間還存在一些爭議，但大多數研究的結果建議雙抗用藥時間為1年。既往多項研究證實了PCI術後縮短雙抗療程改為阿司匹林單藥治療抗栓方案的可行性。
近期發布的TWILIGHT研究對於同時伴有高缺血和高出血風險的高危PCI患者的抗板策略做出了有價值的探索，也彌補了替格瑞洛在這方面的證據。至今的研究表明，阿司匹林為單抗治療的主要用藥，即阿司匹林為冠心病抗栓治療的基礎用藥。
另外，目前有限的研究提示，高血栓風險的病人單抗時替格瑞洛有可能為更好選擇。需要強調的是，TWILIGHT研究中無阿司匹林單藥對照，故該研究還不能完全回答單抗方案誰更優的問題，也就是說我們雖然可以根據目前的結果指導用藥，但仍需要更多的探索才能更合理的選擇用藥。
董吁鋼 教授
中山大學附屬第一醫院心血管醫學部主任，博士研究生導師，主任醫師。衛健委輔助循環重點實驗室主任、中華醫學會心臟起搏和電生理學會委員兼抗心律失常藥物學組副組長、中華醫學會心血管病分會代謝性心血管疾病學組副組長、中國生物醫學工程學會體外反博分會候任主任委員、中國醫師協會心內科醫師分會常務委員。廣東省醫師協會心內科醫師分會主任委員、廣東省醫學會心血管病分會副主任委員兼高血壓學組組長、廣東省醫學會起搏和電生理分會常委兼抗心率失常藥物和心電圖學組組長。《中華心力衰竭和心肌病雜誌》副總編、《中華心血管病雜誌》編委，《中華心律失常雜誌》編委,《中山大學學報醫學版》編委，《中國介入性心臟病雜誌》編委，《臨床心血管病雜誌》編委，《嶺南心血管病雜誌》編委。
參考文獻：
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[3] Mehta SR, Yusuf S, Peters RJ, et al. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study. Lancet. 2001; 358(9281): 527-533.
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[7] Gwon HC, Hahn JY, Park KW, et al. Six-month versus 12-month dual antiplatelet therapy after implantation of drug-eluting stents: the Efficacy of Xience/Promus Versus Cypher to Reduce Late Loss After Stenting (EXCELLENT) randomized, multicenter study. Circulation. 2012 Jan 24; 125(3): 505-13.
[8] Hong SJ, Shin DH, Kim JS,et al. 6-Month Versus 12-Month Dual-Antiplatelet Therapy Following Long Everolimus-Eluting Stent Implantation: The IVUS-XPL Randomized Clinical Trial. JACC Cardiovasc Interv. 2016 Jul 25; 9(14): 1438-46.
[9] Mehran R, Baber U, Sharma SK, et al. Ticagrelor with or without Aspirin in High-Risk Patients after PCI. N Engl J Med. 2019; 381(21): 2032-2042.