阿爾茨海默病既是一種最常見的痴呆症，又是一種神經退行性疾病。
相關數據顯示，目前世界範圍內約有 5000 萬阿爾茨海默病患者，中國和美國的患者數量分別約為 1000 萬和 670 萬。
該疾病會影響患者大腦中思想、記憶和語言功能的發揮，起初可能出現輕微的記憶喪失，隨著疾病的發展，會逐漸喪失對話和日常活動的能力。
阿爾茨海默病最主要的病理特徵為 β-澱粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）沉積，和 tau 蛋白（microtubule-associated protein tau，微管相關 tau 蛋白）沉積。
在阿爾茨海默病患者中，不到 2% 是家族性遺傳，他們所存在的家族性遺傳突變與 Aβ 的代謝有關。
而在南美洲的哥倫比亞，有一個攜帶阿爾茨海默病家族性遺傳突變的婦女，與她同家族的很多親友患者相比，推遲了三十多年才出現輕度認知障礙。
進一步檢查後發現，她的大腦中也存在大量 β-澱粉樣蛋白沉積，但是 tau 蛋白沉積卻非常少。這提示 tau 蛋白沉積和阿爾茨海默病發病更相關。
另一方面，一直以來，由於相關領域的科學家們沒有在阿爾茨海默病中發現，編碼 tau 蛋白基因的任何過度表達或突變，因此對 tau 蛋白的發病機制尚不完全清楚。
近期，來自中國科學院上海有機化學研究所生物與化學交叉研究中心的研究團隊，與來自美國賓夕法尼亞大學的研究團隊合作，通過發展改進腦撞擊模型和阿爾茨海默病小鼠動物模型，模擬了與阿爾茨海默病相關的變化，包括 tau 蛋白沉積、神經退行性變化等。
根據實驗結果，他們得出了以下幾個主要結論。
首先，腦撞擊或腦震盪和神經退行性疾病，尤其是與阿爾茨海默病相關的一類神經性疾病的病理髮生，存在很大的關聯。
其次，當受到撞擊以後，神經元軸突中的微管會發生損傷，造成病理蛋白沉積，進而導致一些神經元的功能出現嚴重失調。
其實，微管不僅負責軸突中的物質運輸，還擁有許多重要的功能。
「我們可以把它理解為火車軌道，如果軌道受到地震等外界壓力的拉伸，就會被拉斷，導致火車無法正常行駛。
而腦撞擊相當於把神經元中的微管拉斷，會促使軸突中的物質傳輸受到阻礙。」中國科學院上海有機化學研究所生物與化學交叉研究中心賀焯皓研究員解釋道。
圖丨賀焯皓（來源：賀焯皓）
基於上述發現，該團隊開發了一個能夠穿透血腦屏障的微管穩定劑，能夠有效地減少由於腦撞擊造成的病理蛋白生成，同時挽回神經功能損失。
賀焯皓表示：「事實上，此前用於治療阿爾茨海默病的免疫療法，大多通過靶向病理蛋白本身實現治療效果。但我們提供的微管穩定劑，是作用於誘導病理蛋白沉積上游的微管損傷，通過提高它的穩定性提供一種新的治療策略。」
（來源：Science Translational Medicine）
近日，相關論文以《微管穩定劑改善重複性創傷性腦損傷小鼠模型中的蛋白病理髮生和神經退化》（A microtubule stabilizer ameliorates protein pathogenesis and neurodegeneration in mouse models of repetitive traumatic brain injury）為題在 Science Translational Medicine 上發表[1]。
圖丨相關論文（來源：Science Translational Medicine）
中國科學院上海有機化學研究所生物與化學交叉研究中心博士研究生趙心怡、曾文與賓夕法尼亞大學徐弘研究助理教授為該論文的共同第一作者，賀焯皓和賓夕法尼亞大學李文渝（Virginia Man-Yee Lee）教授擔任該論文的共同通訊作者。
據賀焯皓介紹，該研究中用到的是第一代微管穩定劑。目前，該課題組已經完成了第二代微管穩定劑的開發，並計劃將它用於治療慢性神經退行性疾病，以及用於干預惡性神經系統疾病，比如腦腫瘤。
（來源：Science Translational Medicine）
「在腫瘤細胞快速增殖的過程中，微管動態性在促進癌細胞增殖過程中發揮著重要作用。
我們認為，既然微管穩定劑可以突破血腦屏障，那麼就可以阻斷腦組織中惡性膠質瘤細胞的不斷增殖，進而實現腦腫瘤的治療。」賀焯皓說。
在該研究的基礎上，他們還計劃繼續專注開發具有更好的腦通透性和藥效的微管穩定劑。
另外，研究團隊也發現，由於很多異常神經活動和微管的穩態改變之間都存在一定的相關性，因此後者可能是神經退行性疾病發生的重要因素，這也為治療此類疾病提供了一個新的角度。
對此，該課題組正在朝著這個方向繼續探索，希望能夠確認部分神經元出現的異常腦活動和放電現象，是否和這群神經元更容易發生神經退行性疾病的病理沉積有關。
參考資料：
1. Zhao, X., Zeng, W., Xu, H. et al. A microtubule stabilizer ameliorates protein pathogenesis and neurodegeneration in mouse models of repetitive traumatic brain injury. Science Translational Medicine 15, 713（2023）. https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abo6889