諾獎得主高錕晚年也飽受阿爾茨海默綜合症之苦，圖片來自HKEJ
- 編者按 -
人類對長生不老夢寐以求，卻遇到一個巨大的障礙：老年痴呆，特別是稱為阿爾茨海默症的老年痴呆。很多家庭夢寐以求找到治療包括阿爾茨海默症在內的老年痴呆，於是科研人員和藥廠想盡辦法尋找治療方法和藥物，以拯救病人。但至今幾近一籌莫展，有關老年痴呆的治病機理至今還爭論不休。近年來，國內有學者和藥廠稱研發出治療老年痴呆的創新藥，西方大藥廠也不甘寂寞。最近，一個不久前說沒有用的抗老年痴呆的藥物（2016年《自然》封面論文介紹該藥作用機制），起死回生，藥廠說它有效，得到了業內廣泛的關注，但專家意見眾說紛紜。
撰文 | 王立銘（浙江大學教授）
責編 | 葉水送
2019年10月22日清晨，美國生物製藥公司百健（Biogen）和日本生物製藥公司衛材（Eisai）聯合發出了一條藥物開發的新動態。
這條新聞在整個生物醫學界引發了大地震，幾乎所有的主流媒體都在第一時間跟進報道。百健公司的股票在納斯達克開盤前大幅上漲40%左右。這是個非常可怕的數字。百健不是一家名不見經傳的初創小公司，它可是一家市值四五百億美金、年銷售額超過百億美金的全世界前20大製藥公司。到底是什麼樣的重磅新聞，能引發如此劇烈的市場反應？
這條新聞和阿爾茨海默症有關。
百健和衛材2017年宣布共同開發阿爾茨海默症藥物阿杜卡馬單抗
兩家公司宣布，在仔細分析人體臨床研究的數據之後，它們兩家聯合開發的阿爾茨海默症藥物阿杜卡馬單抗（Aducanumab），看起來確實能夠明顯降低老年痴呆症患者的病情惡化速度。在和美國藥監局的官員會談之後，兩家公司決定在2020年初正式提交阿杜卡馬單抗的上市申請。
這條消息的出現，在情理之中，但又絕對在意料之外。
1.魔性的阿爾茨海默症，至今仍無解藥
阿爾茨海默症，這種俗稱為老年痴呆的疾病，困擾著全世界超過5000萬患者。到本世紀中葉，伴隨著全球範圍內的人口老齡化，阿爾茨海默症患者的總數很可能會突破1.5億。而每一位患者背後，還有一個個心碎的家庭，和各個國家不堪重負的社會保障系統。
與其嚴重程度成鮮明對比的是，阿爾茨海默症可能是整個人類疾病領域裡唯一一種仍然不存在任何有效治療手段的重大流行疾病。目前市場上廣泛使用的阿爾茨海默症藥物，比如安理申和美金剛，它們的效果僅限於改善症狀，並不能延緩疾病的發展，也不能治癒疾病。即便是這些 「治標不治本」 的藥物，也已經和我們久違了。上一個阿爾茨海默症藥物獲批上市，已經是2002年的事情。
所以這個領域任何一個哪怕是非常微小的突破都是極其珍貴的。它意味著資本市場上百億美金的流動，意味著全新的產業機會甚至是一整個產業的啟動。當然，更意味著無數人的生命、尊嚴和希望。
從這個角度來說，如果百健和衛材的消息真實可靠，這一整天新聞界、醫藥界、資本市場的狂歡，都絕對是情理之中的事情。
2.阿杜卡馬單抗是如何起死回生的
那為什麼又說意料之外呢？
這就要說到阿杜卡馬單抗這個藥物本身了。筆者今年6月，在一場講座中討論阿爾茨海默症的前沿進展，就提到過百健這家公司。2019年3月，這家公司的一種阿爾茨海默症藥物宣布開發失敗，當天公司股票就暴跌接近30%，市值縮水180億美金。
同一家公司，相隔半年，兩款阿爾茨海默症藥物。你肯定會好奇，上一款失敗的藥物，這一次成功的藥物，它們有沒有什麼關係？
答案會讓你驚掉下巴：它們何止是有關係，它們壓根就是同一款藥物——阿杜卡馬單抗。
到底發生了什麼驚天動地的大事，讓一款半年前就涼透的藥物居然鹹魚反身了？答案是並沒有發生什麼。
接下來，筆者來捋捋時間線。
《自然》雜誌2016年封面介紹該藥的作用機制，圖片來自 Nature.com
2007年，百健公司花了3.8億美金從一家瑞士公司手裡將阿杜卡馬單抗買過來。這種藥物的樣子像一把叉子，很像人體免疫系統生產出來的、能夠精確識別和對抗入侵者的抗體蛋白質分子。阿杜卡馬單抗這把叉子能夠精確地識別和結合人體當中產生的一個名叫A-beta的蛋白質聚合體。而A-beta這種蛋白質，在過去30年內是整個阿爾茨海默症研究的中心。人們普遍相信，人腦中這種異常蛋白的出現、聚合和沉澱，是阿爾茨海默症發病的罪魁禍首，因此清除了A-beta物質，應該就能治病救人。
阿杜卡馬單抗試驗的時間軸，圖片來自Biogen報告
阿杜卡馬單抗的前半生，活得相當耀眼。2015年，一項覆蓋了100多位受試者的早期臨床試驗結束，證明阿杜卡馬單抗不光能夠有效清除患者大腦里的A-beta沉澱，還能顯著的降低阿爾茨海默症的惡化速度，保護患者的認知功能。因此在2017年，百健公司和衛材公司一起在全世界範圍內開展了兩項大規模的臨床研究，計劃在18個月的時間裡，召集數千位患者，給他們用藥，長期追蹤疾病情況，來證明阿杜卡馬單抗的安全性和藥效，為此後的大規模上市做準備。
但是到了2019年3月，試驗已經進展過半，兩家公司坐在一起合計，發現有問題了。
根據手裡已有的數據，兩家公司推測，用了阿杜卡馬單抗的人和沒用的人，沒出現任何肉眼可見的差別。就算再繼續燒錢把試驗完成，這個藥基本上還是不可能有用的。為了及時止損，兩家公司就宣布終止研究，承認失敗——他們對這個失敗有多篤定？甚至願意承擔股價跳水的巨大代價。
但是在試驗終止後，該做的數據分析還是得繼續做啊，至少已經做完的這部分患者當中，也許還有點剩餘價值可以挖掘。結果沒想到，挖掘著挖掘著奇蹟居然出現了。
兩家公司發現，在試驗中接受了較高藥物劑量（10mg/kg，這個數字對你並不重要）的那群人，看起來居然是有作用的。
請注意，這個所謂的作用可不是說老年痴呆被治好了或者被完全控制住了。嚴格地說，僅僅是疾病進展的速度被延緩了而已。打個比方，我們考慮有一位典型的阿爾茨海默症的患者，在1年半的時間裡，記憶力從記住200個好友的姓名，惡化到只能記住100個。如果他用高劑量的阿杜卡馬單抗，同樣這段時間，他的記憶力將會從200個惡化成了130個——比什麼都不做多了30%。
當然了，話雖如此，在極端缺乏有效治療手段的阿爾茨海默症市場，這樣的藥物也會比黃金更珍貴。
為什麼3月份還急匆匆地宣布失敗，怎麼到了10月份，還是那麼些患者數據，居然就變成了偉大勝利了？這裡頭到底發生了什麼戲劇性的變化？
這個問題目前我們無法回答，只有等2020年兩家公司把更詳細的數據提交到FDA審查，我們才有機會了解更多的細節和內幕。我們目前唯一能確認的，是半年之後，百健和衛材手裡多出了一千多位受試者的數據。這些多出來的數據，也給了兩家公司更多的空間和機會發掘其中隱藏的信息。
2017年，兩家公司開啟了兩項大規模臨床研究。這兩項研究（EMERGE 和ENGAGE）的設計是完全一模一樣的，僅僅是在不同的醫院開展、招募了不同的患者而已。
百健公布的阿杜卡馬單抗試驗主要結果，圖片來自Biogen報告
百健公司稱，這兩項研究，一項試驗中，高劑量用藥的結果是很好的。而另一項試驗當中，用了藥，患者不僅沒好，認知功能反而還有輕微的惡化。對此百健的解釋是，因為在臨床試驗的過程中他們修改過一次試驗方案，導致其中一項研究里彙集了更多的高劑量用藥的患者，所以才導致了差別。
就算我們接受這個本身就很牽強的解釋，那也意味著阿杜卡馬單抗是一個非常難以駕馭的藥物——必須用足夠的量才有效，用的稍微少一點可能就完全沒用甚至還有害，這樣的藥物怎麼才能放心地進入市場呢？
為了避免心理暗示對於藥效的干擾，大規模臨床試驗往往需要設計成雙盲隨機對照試驗。患者被隨機分成兩組，分別使用阿杜卡馬單抗和安慰劑，但是不管是給藥的醫生還是用藥的患者，都不知道誰到底用的是什麼。直到試驗結束才會揭曉答案並進行數據對比。用了阿杜卡馬單抗的患者，比用安慰劑的患者有明顯的改善，我們才能說，這個藥真的有效。
根據這個簡單的指導思想，我們去看百健公司公布的數據，就會發現一個特別有趣的現象。
兩項臨床試驗當中，用了阿杜卡馬單抗的患者，在18個月的觀察期中，他們的疾病惡化情況是很相似的（打個比方，記憶力都從200個名字退化成了130個）。相反，沒用真藥、只用了安慰劑的那部分患者，在兩項研究當中卻體現出了巨大的差別。在第一項研究中疾病惡化的速度要快得多。換句話說，我們之所以看到在第一項研究中藥物起了作用，不是因為藥物讓患者變好了，而是不用藥物的患者變得更加糟糕了。
這就有點讓人匪夷所思了。按照常理來說，兩項研究同步開展，隨機選取病人，用了安慰劑的患者，疾病的惡化情況應該類似才對，這樣用了真藥的那部分患者才可能是因為試驗方案改動出現了療效差異。現在這樣的結果，我反正是難以理解到底發生了什麼。
所以，在哀鴻遍野的阿爾茨海默症市場，一種可能的新藥震撼登場，吸引所有人的關注，這當然在情理之中。但是同一個藥物相隔半年從地獄到天堂，唯一的原因又是這麼一份讓人充滿困惑的數據，著實讓人出乎意料之外。
3.阿杜卡馬單抗的未來仍生死未卜
那接下來會發生什麼呢？
筆者想做點簡單的預測。既然兩家公司是在和監管機構商談之後才做出的申請上市的決定，可想而知至少美國藥監局並沒有直接槍斃掉這個藥物。但與此同時，我們也決不能把這個當成是美國藥監局綠燈放行的信號。阿杜卡馬單抗將要面對的，是更加嚴苛的專業審查。我們都能看到的邏輯問題，專家們當然更能看得到。
那它到底能不能上市呢？
如果單從邏輯上推演，至少我們可以說阿杜卡馬單抗的人體研究數據是充滿漏洞的。但是醫學可不是個純粹邏輯的學問，它無可避免的需要和人類的情緒和利益糾纏在一起。要知道，阿爾茨海默症畢竟是一種無藥可醫的世界級絕症。只要還有那麼點希望，只要還有那麼點作用，我們都會從情感上、從患者利益上、從產業發展上考慮、給阿杜卡馬單抗一個機會。
所以筆者猜測，FDA的做法很可能是下面兩種：要麼，允許阿杜卡馬單抗有條件的上市，但需要兩家公司在指定時間內補充更多患者的數據來支持其藥效，否則就撤回上市的批准，要麼，先暫時拒絕其上市申請，但接受那個確實體現出藥效的臨床研究的結果，讓兩家公司趕緊再去補充開展一個新的臨床研究，兩份數據比一比，看看結果再說。
現代醫藥開發的困難和複雜性，在阿杜卡馬單抗以及其他所有已經失敗了的阿爾茨海默症藥物上體現的淋漓盡致。這是一種我們至今都還沒有完全搞清楚發病原因的疾病，但是面對上千萬痛苦的患者，我們又不可能完全停下腳步，坐等研究塵埃落定再去做藥物開發。因此在過去二三十年的時間裡，人類將超過200個阿爾茨海默症藥物匆忙的送進人體臨床研究，但它們又無一例外的敗下陣來。其中一些藥物曾經被人們寄予厚望：它們曾經在小規模的臨床研究中大放光彩，但是一旦被用到更大規模的、更複雜的患者群體當中檢驗，又一個個莫名其妙的敗下陣來。
伴隨著這些失敗，有更多的基礎生物學的難題浮出水面。這種疾病真的和那個叫做A-beta的異常蛋白質有關係麼？它會不會是由別的異常蛋白質引起的？它會不會甚至是一種傳染病？它會不會和我們腸道里的細菌有關係？所有這些問題，都是近年來人們陸續提出的新解釋、新模型。這些模型到底誰是誰非，今天我們很難看得透徹。但許許多多新模型的出現，本身就說明阿爾茨海默症的研究進入了一個百花齊放，或者說群魔亂舞的範式。這種疾病的真容和最終的解決方案，很可能還隱藏在重重迷霧當中。
阿杜卡馬單抗的新動向，也許又是一場一地雞毛的鬧劇，但它也許能為我們爭取更多的時間，為我們稍稍指明前進的方向。
製版編輯 | 皮皮魚