公元90年，也是漢和帝永元二年，班超59歲。此時，除了有少許刺頭還在蹦躂之外，他已經基本完成了對西域的整合。與此同時，曾經的盟友大月氏國國王以曾經在車師一事上幫助過班超為由，想向東漢王朝公主求婚，但是班超可能是出於自己並沒有權力決定此事，也不想向千里之外朝廷中央通報這種事情，就直接拒絕了。不曾想，大月氏國王表示惱羞成怒，直接派人來和班超約架。因為這樣一個原因，漢帝國在西域統治最大的危機，也是中原王朝與域外帝國的第一次戰爭開始了。
班超在西域的征伐
這個大月氏國，也有另一個在世界史上曾經留下重要一筆的名字——貴霜帝國。網絡上經常提到的一個概念，在近兩千年前，亞歐大陸上曾並列的"四大帝國"。但是相對於漢和羅馬這兩個強大的帝國，曾在印度和中亞地區稱霸多年的貴霜帝國，知名度甚至不如與羅馬對持多年的帕提亞帝國。
貴霜地形圖
根據現在的考古，貴霜人的祖先，前身應該是大月氏翖侯之一貴霜翖侯。根據余太山先生的考證，貴霜翖侯可能源自入侵希臘—巴克特里亞王國的塞種四部之一Gasiani，他們與在受到匈奴人擠壓南遷到巴克特里亞地區後的宗主大月氏人以及當地的希臘以及希臘化民族貴族們，產生了一系列的戰爭和同化，最後成為了貴霜帝國這個龐然大物的統治者。而從漢代開始，就被中國史學家簡單地認為成大月氏人。
公元一世紀初，貴霜帝國（Kushan Empire）從中亞興起，後來入主印度，並將首都從阿富汗山區南遷到印度河地區，成為一個南亞次大陸帝國，並成為為數不多的，還保持著繼續向北擴張勢頭的印度帝國。國家極盛時期的版圖包括了中亞和南亞的部分地區，疆域從今日的塔吉克綿延至裏海、阿富汗及印度河流域。公元127年-230年為其巔峰時期，貴霜帝國在迦膩色伽一世和其繼承者統治之下達至鼎盛，擁有人口過千萬，勝兵超過百萬。後來，貴霜帝國於公元180 年左右北印度一些部落國家的脫離而開始衰落，更在崛起的波斯薩珊帝國的創始人阿爾達希爾一世的打擊下臣服，不復帝國之威，並於公元425年最終滅亡。
巔峰時期的貴霜帝國
四大帝國
雖然在很多人心中，貴霜帝國似乎在中國歷史上並沒有留下什麼重要的痕跡，但實際上，早在西漢時期，貴霜帝國的前身大月氏就已經與漢建立了緊密的聯繫。而貴霜帝國自己最早與漢帝國建立聯繫則是在東漢明帝時期，成書於東漢時期的《四十二章經序》和《理惑論》都曾記載漢明帝向貴霜帝國求佛，由此引發了中國宗教史上重要的歷史事件——"白馬馱經"。
貴霜帝國在擴張過程中，與四大帝國中的另外兩個，漢和帕提亞之間，都發生過戰爭，而與東漢帝國發生的戰爭正如前文所述。並且在此之前，班超就已經與貴霜手下的附屬國有過一次碰撞。公元79年，也即是建初四年時，因為當時不服從東漢的莎車國。暗中勾結疏勒王忠，以重利為誘惑讓忠反對東漢帝國。因而班超"乃更立其府丞成大為疏勒王，悉發其不反者以攻忠。"當然，這種廢立君主的事情，即使是在這些西域小國之中，其影響也是相當的複雜。因此，東漢帝國的這次外交活動，很快就引來了當時在貴霜帝國控制下的康居，也就是後來的粟特人的干預。
作為貴霜帝國的附屬國康居率先干涉西域事務
康居自從西漢時期就曾是貴霜帝國前身大月氏的附屬國，史記曾記載其"南羈事月氏"。不過可能是因為班超沒有料到中亞勢力的突然介入，亦或者並不願意在還未徹底控制西域前，就和外敵交戰。因此他選擇了"乃使多齎錦帛遺月氏王，令曉示康居王，康居王乃罷兵"。通過結好康居的宗主國貴霜帝國，解決這次干預。不過雖然作為附屬國的粟特人退兵了，但這卻只是貴霜帝國大舉進攻西域的前兆。所幸的是，在貴霜軍隊到來之前，班超完成了對西域的整合。
貴霜帝國閻高珍（Vima Taktu）在位時期，希望求娶東漢帝國的公主，以此向東伸展勢力，尋找在塔里木盆地的擴張。在遭到班超拒絕後，雖然貴霜帝國的主力仍然在向南部印度擴張，但仍然"遣其副王謝將兵七萬"，越過帕米爾高原，進攻漢朝西域諸屬國。
中亞及西亞帝國一直有設副王的傳統，所謂的副王，其實就是由最高君主任命，節制一方的總督級人物。依靠中央宮廷的權威，協調和指令地方長官、屬國君主和自治城市。班超通過偵查，做出了"月氏兵雖多，然數千里越蔥嶺來，非有運輸，何足憂邪"的判斷。從後來貴霜人向龜茲請求糧草支援的情況看，也說明了軍隊的步兵和運輸隊不多，更可能是一支靠掠奪和隨軍攜帶牧群作戰的遊牧軍隊。這樣的隊伍不僅缺長期圍困的攻城傳統，而且缺乏穩定的後勤。面對龐大的貴霜軍隊，班超冷靜地採取堅壁清野戰術。
加之貴霜軍隊雖然騎兵眾多，自身也以"馬眾"冠絕天下，可他們可能並沒有有效的攻城手段，因此面對少數漢軍把守的于闐國束手無策。雖然貴霜軍隊的騎兵行軍非常迅速，但是後勤補給顯然沒有跟上。所以貴霜從龜茲求糧的計劃遭到了班超騎兵的截殺。在糧草快要耗盡時，貴霜的這位副王不得已派遣使者，帶著"金銀珠玉"，要求一直與漢帝國不和的龜茲站到自己一邊。然而從疏勒綠洲到龜茲和姑墨這樣的吐火羅國家，其實交通路線是沿著天山南路前進，是非常固定的，求援這一舉動也被班超提前料到，派出的使者也被班超所設下的伏兵擊殺，並"持其使首以示謝"。副王謝不得不承認了自己的失敗，向班超遣使請罪，"願得生歸"。班超也借坡下驢，停止了這場戰爭。月氏由是大震，歲奉貢獻。
貴霜軍隊在攻城方面表現不佳
可以說班超的這次勝利，奠定了漢王朝此後在西域的統治。雖然後來貴霜帝國在迦膩色迦統治時代，曾趁著西域都護的交替之時，在東漢帝國統治的空窗期通過外交手段控制了一些西域小國向其交出人質並納貢稱臣，但是卻也無法實際派出軍隊將漢帝國的勢力從西域驅逐。而伴隨著迦膩色迦死後，王室成員之間的相互傾扎以及地方勢力的抬頭，讓貴霜帝國開始走向衰落。最終伴隨著薩珊波斯和嚈噠人的崛起，貴霜帝國也就此消亡。但副王謝與班超的交戰依然是中原王朝與域外帝國的第一次戰爭，向域外的世界第一次展現了中原帝國的強大軍事力量。