血管活性藥物在腹水治療中的應用

作者：首都醫科大學附屬北京佑安醫院 丁惠國

腹水是失代償期肝硬化患者最常見的併發症，也是慢性肝病進展的重要標誌。一旦出現腹水，1年病死率約15%，5年病死率約44％。特別是晚期肝硬化大量腹水患者，如果表現為頑固性腹水或發生急性腎損傷-肝腎綜合徵（AKI-HRS），1年病死率高達80%以上，預後更差。因此，肝硬化頑固性腹水及AKI-HRS的診治一直是臨床研究的難點和熱點。

近年來國內外指南及最新文獻報告顯示，收縮血管活性藥物在肝硬化頑固性腹水治療中具有較重要的價值。

收縮血管活性藥物的作用機制

肝硬化腹水的形成機制包括傳統的「泛溢學說」「灌注不足學說」及最新的「周圍血管擴張學說」和「水鈉代謝紊亂學說」。

肝硬化腹水形成的機制：在肝硬化階段，肝竇內皮細胞的功能異常導致局部血管擴張因子［如一氧化氮（NO）］減少，而內臟及外周循環NO顯著增加，引起肝竇阻力增加、內臟循環血管擴張，有效循環血容量相對不足，激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS），導致水鈉瀦留，形成高動力循環狀態。

肝硬化頑固性腹水主要的發生機制：中晚期肝硬化患者的肝臟損傷進一步加重，導致內臟及外周血管顯著擴張，過度激活RAAS，且血管加壓素水平顯著增加。

因此，收縮血管活性藥治療肝硬化頑固性腹水主要作用靶點是抑制內臟及外周血管擴張、高動力循環狀態及RAAS的激活。

收縮血管活性藥物的類型

利尿藥物仍是治療肝硬化頑固性腹水的主要方法，常用的利尿藥物種類包括：醛固酮拮抗劑、袢利尿劑及高度選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑等。近年來國內外指南推薦及最新文獻報道，收縮血管活性藥物在肝硬化頑固性腹水治療中具有較好的效果，血管活性藥物主要包括以下類型。

1.選擇性血管加壓素V1受體激動劑

代表性藥物為特利加壓素，其是一種人工合成的血管加壓素緩釋劑，因半衰期長，無需持續靜脈給藥。

歐洲一項多中心研究利用特利加壓素（4 mg/d）治療腎功能正常、大劑量利尿劑（螺內酯400 mg/d聯合呋塞米160 mg/d）治療無效的肝硬化頑固性腹水患者，結果發現67.5%的患者仍有應答反應，其中約35%患者腹水減少至少2級。

多數臨床研究也發現，伴急性腎損傷-肝腎綜合徵（AKI-HRS）的肝硬化頑固性腹水患者，40%~50%對特利加壓素的應答反應顯著。

最近一項隨機對照研究發現，特利加壓素（4~8 mg/d）聯合白蛋白（20~40 g/d）與單獨應用白蛋白比較，前者可顯著改善肝硬化頑固性腹水患者腎功能，全身炎症反應明顯改善，Ⅰ型HRS逆轉率達27%，但可能仍有50%肝硬化頑固性腹水患者對其無應答反應。

對於肝硬化頑固性腹水患者，大量放腹水後如何預防AKI仍是臨床關注的重點。一項隨機對照研究比較了特利加壓素（6~12 mg/d）和人血白蛋白1 g/（kg·d）預防大量放腹水後循環功能障礙（PICD）的效果，發現兩者聯合可有效預防PICD。

因此，2015年國際腹水俱樂部（ICA）、2017年中國及2018年歐洲肝臟研究學會（EASL）肝硬化腹水診治相關指南均推薦應用特利加壓素治療肝硬化頑固性腹水伴或不伴AKI者，用法如下。

特利加壓素（1~2 mg/次，q 12h）靜脈緩慢推注（至少15 min）或持續靜點，有應答反應則持續應用5~7天停藥；若無應答反應，1~2 mg/次，q 6h 靜脈緩慢推注或持續靜點，有反應則持續應用3~5天停藥。若停藥後病情反覆，可再重複同樣劑量。若重複劑量仍無反應，可增加劑量，最大劑量12 mg/d。

主要不良反應為腹絞痛、大便次數增多及心臟和外周血管缺血表現，如頭痛、心律失常、心絞痛、心肌梗死。血管加壓素具有高活性、濃度低，故其不良反應少而輕，且與劑量及靜點速度有關。

2.α-腎上腺素能受體激動劑

去甲腎上腺素

臨床上也稱「正腎上腺素」，主要激動α1受體，同時也激動β1受體。引起內臟及外周血管顯著收縮及心肌收縮力增強。

Israelsen M等對10項隨機試驗的薈萃分析發現，特利加壓素與其他血管活性藥物（去甲腎上腺素、奧曲肽、米多君和奧曲肽或多巴胺）在死亡率方面效果相似，其治療Ⅰ型HRS是獲益的，但增加了腹瀉或腹痛的風險。

另一項薈萃分析發現，在HRS逆轉、30天死亡率和HRS復發率方面，去甲腎上腺素和特利加壓素無顯著差異，前者不良事件較少，且較便宜。因此認為，去甲腎上腺素似乎是特利加壓素治療HRS的有吸引力的替代品。

2015年ICA和2018年EASL指南均推薦去甲腎上腺素用於治療肝硬化頑固性腹水伴或不伴AKI患者。

ICA推薦用法：起始劑量0.1 μg/（kg·min）靜脈輸注，若平均動脈壓未升高10 mmHg，每4 h增加0.05 μg/（kg·min），最大劑量0.7ug/（kg·min）。

EASL推薦用法：對於HRSⅠ型患者，持續輸注，劑量為0.5～3.0 mg/h，旨在增加動脈壓和改善腎功能。但研究結果均基於小樣本量研究，來自中國的臨床證據少。

鹽酸米多君

鹽酸米多君為α1受體激動劑，對β受體無作用。常用於肝硬化伴低血壓者的管理，也用於AKI-HRS和頑固性腹水者。

在一項頑固性或復發性腹水的隨機試驗中，口服米多君7.5 mg/次，3次/d，能顯著增加尿量、平均動脈壓（MAP）和生存率。因此，在利尿劑基礎上，米多君通過增加MAP將難治性腹水轉化為利尿敏感性腹水。

米多君聯合奧曲肽在防治肝硬化大量放腹水後PICD與人血白蛋白效果相似，但米多君成本低，且口服給藥方便，對非氮質血症肝硬化患者張力性腹水有較好效果。

2012年美國肝病研究學會（AASLD）、2015年ICA、2018年EASL指南均推薦米多君聯合奧曲肽治療肝硬化頑固性腹水伴或不伴AKI患者。

ICA推薦用法：奧曲肽起始劑量100 μg皮下注射，3次/d，最大劑量600 μg/d；米多君起始劑量為7.5 mg, 3次/d，最大劑量45 mg/d。

EASL 推薦用法：對於HRSⅠ型患者，米多君起始劑量2.5~75 mg/8h，奧曲肽100 μg/8h，若腎功能無改善，增加米多君12.5 mg/8h，奧曲肽200 μg/8h。

AASLD推薦用法：米多君劑量為7.5~12.5 mg， 3次/d，MAP在基線水平上增加15 mmHg；奧曲肽皮下注射100~200 μg，3次/d，或25 μg/h靜脈輸注。

國內缺乏米多君聯合奧曲肽應用的經驗及數據。

可樂定

可樂定為α2A受體激動劑，可刺激腦幹α2-腎上腺受體，導致交感神經系統腎上腺素能遞質傳出減少，從而降低外周血管和腎血管阻力、心率及血壓。可樂定起效較快，口服後30~60 分鐘內起效，早期血壓升高，然後具有降壓作用，在2~4 小時內降到最大值。

但腎血流量和腎小球濾過率不變。可樂定聯合螺內酯，通過降低交感系統活性、腎素-醛固酮水平，引起腹水快速消退。國內外相關指南均未推薦。

3.非選擇性β受體拮抗劑

常用藥物為普萘洛爾，卡維地洛是一種新β受體阻滯劑

Sinagra E等比較卡維地絡與普萘洛爾血液動力學應答［肝靜脈壓力梯度（HVPG）較基線下降≥20%或 ≤12 mmHg］研究的薈萃分析（5個研究，175例患者）顯示，從長期血液動力學應答來看，卡維地絡優於普萘洛爾，二者的不良反應無顯著性差異。Hobolth L等研究發現卡維地絡與普萘洛爾對心臟、內臟（包括HVPG）及全身血液動力學（包括氧飽和度）無顯著性差異。

值得注意的是，近年來研究發現，非選擇性β受體阻滯劑可以增加Child-Pugh C級患者病死率。也有研究提示，肝硬化腹水患者合併自發性細菌性腹膜炎（SBP）、動脈收縮壓低於90 mmHg、血清鈉低於130 mmol/L或腎功能障礙時, 非選擇性β受體阻滯劑可增加腎損傷及死亡的風險。

因此，應準確認識肝硬化腹水非選擇性β受體阻滯劑臨床應用的「窗口期」。卡維地絡國內應用經驗與證據較少，長期效果及安全性仍需要進一步研究。

血管活性藥物禁忌證以及治療應答反應指標

血管活性藥物的絕對禁忌證包括孕婦以及未控制的高血壓。血管活性藥物的相對禁忌證包括缺血性心血管疾病等。

對於肝硬化腹水患者，無論應用何種血管活性藥物，其治療應答反應指標為： 完全應答，72小時內血肌酐（Scr）降低至基線值0.3 mg/dl（26.5 μmol/L）以下或較用藥前下降50%以上，尿量顯著增加，＞1000 ml/d； 部分應答，72小時內 AKI分期下降及Scr降低至≥基線值0.3 mg/dl或較用藥前下降＞25%，尿量增加＞500~1000 ml/d； 無應答，AKI無恢復，尿量無顯著性變化。

肝硬化腹水應用擴張血管活性藥物的誤區

傳統的觀點認為，肝硬化頑固性腹水或AKI-HRS是由於腎動脈收縮導致水鈉瀦留、尿少，試圖通過擴張腎血管、增加腎血流治療。因此，臨床曾嘗試應用常用擴張腎血管藥，包括多巴胺、酚妥拉明等。

多巴胺受體的效應為劑量依賴性，小劑量多巴胺［0.5~2 μg/（㎏·min）］，主要作用於多巴胺受體，使腎及腸系膜血管擴張，腎血流量及腎小球濾過率增加，尿量及尿納增加；小到中等劑量［2~10 μg/（㎏·min）］多巴胺直接激動心臟β1受體，間接促NA釋放，心肌收縮力、心搏量增加，收縮壓升高，外周血管阻力常無改變；大劑量［＞10 μg/（㎏·min）］時激動α受體，導致周圍血管阻力增加，腎血管收縮，尿量反而減少。無論何種劑量，國內外指南均未推薦多巴胺治療肝硬化頑固性腹水或AKI-RHS。

酚妥拉明為短效非選擇性α受體阻滯劑，拮抗腎上腺素和去甲腎上腺素，使血管擴張，降低周圍血管阻力。至今無證據顯示酚妥拉明治療肝硬化腹水有效。

從肝硬化腹水形成機制看，多巴胺、酚妥拉明及其他擴血管藥物可能對肝硬化患者AKI不利，且無臨床研究數據。因此，目前臨床「淘汰」了應用擴張血管活性藥物治療肝硬化腹水。

未來趨勢

肝硬化腹水出現較為迅速，有明顯誘因（如胃腸道出血）者預後較好；腹水伴肝功能衰竭、出現黃疸及肝性腦病的患者預後差。肝硬化腹水伴AKI-HRS、少尿或氮質血症，3個月內病死率為50%～70%。因此，對於肝硬化腹水臨床分層管理非常重要。

目前，收縮血管活性藥物，如特利加壓素、米多君聯合奧曲肽，在治療肝硬化頑固性腹水或AKI-HRS中具有較重要的意義。針對肝硬化腹水形成過程中治療新靶點（圖），如腸道微生態製劑、利福昔明、降門脈壓力藥及多靶點藥物聯合治療值得進一步探討。

圖 肝硬化腹水形成過程中治療新靶點