「目前，包括siRNA（小干擾核糖核酸）、microRNA（微小核糖核酸）等小核酸藥物的重要研發方向，其實是藥物背後的遞送載體，這樣才能真正讓藥物在對應的器官中發揮作用。」作為國內最早進行mRNA藥物和相關藥物遞送系統研發的團隊成員，復旦大學基礎醫學院教授、星核迪賽CSO占昌友告訴第一財經，團隊研發的LNP(脂質納米顆粒)藥物遞送系統，不排除也會運用在將來microRNA的基礎或臨床研究中。
「由我們團隊獨立自主開發的全技術鏈整合的小核酸藥物研發平台已經進入快速產出階段，已經支持5款siRNA類小核酸藥物進入臨床階段。抗B肝小核酸藥物RBD1016、針對抗凝血因子XI的抗血栓小核酸藥物RBD4059均已進入了2期臨床階段。」瑞博生物是一家位於江蘇崑山小核酸產業園的「明星」藥企，提及團隊在siRNA藥物研發上的進展，董事長兼CEO梁子才如是說。
10月7日，2024年諾貝爾生理學或醫學獎授予了美國科學家維克托·安布羅斯（Victor Ambros）和加里·魯夫昆（Gary Ruvkun），以表彰他們對於「microRNA及其在轉錄後基因調控中的作用」的發現，而這一發現對於促進克服人類疾病有重大意義。
上海大學醫學院研究員高正良對第一財經表示，幾乎所有人類疾病的發生都與基因功能調控有關。「microRNA不但能夠解釋人類發育、穩態和疾病的機理，同時，也能給治療提供潛在的多樣高效的手段」。
上述兩家藥企已經投身於siRNA藥物及相關遞送系統研發多年。多位生物學、藥學領域人士認為，siRNA和microRNA在成藥原理等方面有不少重疊之處，siRNA通常認為是外源人工合成，而microRNA則是模擬了內源物質。從理論上來講，只要siRNA能夠成藥，microRNA也可以成藥。
microRNA尚無成藥
microRNA，指的是一類長度約20個鹼基的小RNA，它對基因調控起到至關重要的作用，如果基因調節出錯，可能會導致癌症、糖尿病或自身免疫性疾病等嚴重疾病。
由於上述siRNA、microRNA的長度都不超過50NT（鹼基），因此也叫做小核酸藥物。
高正良告訴第一財經，人類遺傳信息從基因變成可以執行功能的蛋白質需要經歷幾個步驟，包括從DNA（脫氧核糖核酸）到mRNA（信使核糖核酸）的「轉錄」，「轉錄」後對於仍未成熟的mRNA的各種「修飾」、「拼接」，以及轉變成蛋白質的「翻譯」等。microRNA的核心作用，正是可以對轉錄後的mRNA進行調控，包括調控mRNA翻譯效率、降解與穩定性情況等；當然microRNA還可以通過其他方式比如調控轉錄來發揮功能。
目前，已知人類基因組編碼至少有1600餘種microRNA。對microRNA的發現及作用與機理的深入研究，大大豐富了我們對於基因調控及生物體發育與功能穩態的認知。
因此，只要能夠改變基因的功能，或者對基因進行調控，就可能潛在地影響個體穩態與疾病，而microRNA可以通過對關鍵基因的調控參與其中，是一個非常「廣譜」的現象。
隨著研究的不斷深入，微小RNA在腫瘤發生髮展過程中的重要作用也不斷被揭示出來，腫瘤細胞十大特徵的維持，均有微小RNA參與。
早在2006年，諾貝爾生理學或醫學獎頒給了發現「RNA干擾現象」的科學家。目前全球已有超過6款siRNA藥物獲批上市。比如，2023年上市的Nedosiran（Rivfloza）由諾和諾德所研發，被用來治療原發性高草酸尿症；而2020年上市的Inclisiran（Leqvio）由Alnylam（奧尼蘭姆）開發，這是我國目前批准的唯一一款siRNA藥物，被用來治療高膽固醇血症。
那麼，siRNA前期的藥物研發經驗對於microRNA成藥有哪些借鑑？
復旦大學特聘教授、上海公共衛生臨床中心研究員徐建青告訴記者，siRNA和microRNA的共同點在於它們都是在RNA水平上的調控。不同之處在於，由於我們對siRNA的內在作用機制有了足夠理解，因此siRNA較多地應用在干擾基因的沉默表達，並且還可以設計針對不同的靶點干擾；但microRNA已知的作用僅是對於mRNA鏈條中「3』端」的調控。
徐建青也表示，由於microRNA是一種內在的調控機制，鏈條較短、調控幅度較小，因此microRNA的調控主要靠積累，也就是需要在同一條信號通路上實現所有鏈條的調控，才會體現有效性，「在後續人類將microRNA的作用機制解析清楚後，microRNA一定會有成藥的可能。但是由於其結構穩定、組織表達的分子較小且都可以泄露到血液中，因此現階段microRNA作為疾病診斷試劑比較合適」。
正因如此，目前還沒有基於microRNA開發的藥物，僅僅是用作肝癌的診斷。
面臨哪些挑戰？
從整體小核酸藥物領域來看，小核酸藥物包括ASO（反義寡核苷酸）、siRNA、sgRNA（小嚮導RNA）、aptamer（適配體）、microRNA等；自2016年開始，獲批上市的小核酸藥物數量共有15款，且類別主要集中在前兩者。
另有數據顯示，2022年全球12款在售小核酸藥物的銷售額高達37億美元，預計到2025年小核酸藥物銷售額將突破100億美元。在適應證上，小核酸藥物的適應證也從單基因罕見病逐步擴展到慢性疾病。
siRNA、microRNA等小核酸藥物有哪些研發難點？有藥學專家稱，目前，小核酸藥物的研發難點主要包括：干擾過程的穩定性較差、越小的分子越容易「逃逸」、體內遞送的精準度不夠等。
徐建青告訴記者，無論是microRNA用作診斷，還是siRNA用作藥物，其本質上的難點還是要解決「遞送」問題。上述提及的LNP是目前應用較廣泛的遞送系統，但其實還有AVV（人造病毒載體）、逆轉錄病毒載體等，後兩者的效率均高於LNP,但AVV會在後續受到人體免疫系統的排斥。
「未來，對於免疫原性極低的有機材料的改進，或許會成為microRNA、siRNA等藥物遞送系統的重要選擇。」徐建青說，microRNA的成藥研發，關鍵在於對於疾病本身的研究，「如果一整個鏈條的microRNA能夠決定一種疾病，那麼microRNA成藥的可能性會很大」。
多位受訪人士告訴記者，隨著microRNA功能與設計相關基礎研究和應用基礎研究的進一步深入，未來會有更多企業參與或涉足microRNA相關藥物的研發。那麼，關注小核酸藥物市場表現的投資人如何評價？
「在microRNA領域，研究者的探索還處於非常早期階段，我們所看到的應用在人體層面的數據也較少，因此，microRNA相關藥物會不會產生『逆轉錄』從而影響到正常基因的翻譯和表達，以及安全性究竟如何現在尚不可知。」 復健資本聯席CEO、新藥基金總經理崔志平告訴記者，在此之前，研究者還需要弄清楚到底哪些疾病是由於microRNA的增加或減少造成的。
崔志平稱，新的技術一旦爆發出來會解決許多其他藥物無法解決的疾病，但安全性是考慮的第一要素，諸如環狀mRNA、線性mRNA等均是當前關注的重點。
「對於microRNA，可以作為生物標誌物來進行研發，這在一些疾病的早診方面可以發揮優勢。而對於siRNA，未來一方面可以針對性地開發一些肝外靶向的遞送技術，另一方面則是要開發一些新的靶點藥物。目前藥企對於靶點的選擇仍然高度類似。」一位藥學領域投資人告訴記者。