本文來源：張高祺，楊瓊，樊東升．ApoE基因多態性與腦出血的關係研究進展[J]．中國醫學前沿雜誌（電子版），2019，11（10）：1-6．

作者及單位：張高祺，楊瓊，樊東升（北京大學第三醫院　神經內科，北京　100191）

基金項目：北京市科技計劃項目（D141100000114005）

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腦出血是一類具有高致死率、高致殘率的嚴重卒中亞型，占所有卒中類型的10%～20%，位居各類卒中發病率的第2位，僅次於缺血性卒中。腦出血的發病率約為20/10萬人年，發展中國家發病率高於已開發國家。在中國人群中，腦出血約占所有卒中類型的15.8%～24%。腦出血因其病情兇險、預後不佳，成為全球醫療體系的一大負擔。

依據解剖部位對腦出血進行分類，其中最常見的出血部位是幕上（85%～95%），包括深部出血（50%～75%）和腦葉出血（25%～40%）；根據病因可分為原發性腦出血（80% ～ 85%）和繼發性腦出血（15%～20%），前者包括高血壓性腦出血（30%～60%）和腦澱粉樣血管病（cerebral amy loidangio pathy，CAA）相關性腦出血（10%～30%），後者包括抗凝藥物相關腦出血（1%～20%）、腦血管畸形出血（3%～8%）等。

一方面，隨著人們對高血壓認識的逐漸提升，部分高血壓患者血壓得到有效控制，高血壓性腦出血的發生率有所下降；另一方面，隨著人口老齡化，抗凝、抗血小板藥物在老年動脈硬化性疾病患者中使用越來越廣泛，而CAA相關性腦出血的發生與年齡、抗栓藥物的使用有關，CAA相關性腦出血的比率可能逐漸提高，因此，腦出血的病因疾病譜正在發生變化。

腦出血發病被認為是遺傳和環境等多種危險因素共同作用的結果，其中高血壓是非腦葉出血最重要的危險因素，占48%～54%；其他危險因素包括吸煙、大量飲酒、低血脂、抗凝藥物的使用等。隨著全基因組關聯分析（genome-wide association study，GWAS）的發展，遺傳因素在腦出血發病中的作用越來越受到重視，GWAS數據顯示遺傳因素可以解釋44%的腦出血風險，其中15%的遺傳風險與載脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）基因變異有關。近年來，關於ApoE基因與腦出血，特別是與CAA相關性腦出血的研究不斷深入和豐富。本文就ApoE基因多態性與腦出血發病的相關性及其作用機制、預後、干預等進行綜述。

1　ApoE基因概述

1.1　ApoE基因的結構、功能和多態性

ApoE基因位於第19號染色體的長臂（19q13.2），含有4個外顯子和3個內含子，編碼由299個胺基酸殘基組成的脂質轉運糖蛋白。20世紀70年代，Utermann等詳述並命名ApoE蛋白，進而檢測出其3種同種型——ApoE2、ApoE3和ApoE4，後續研究揭示了ApoE基因的3個等位基因ε2、ε3、ε4編碼前述3種亞型，可組合形成3種純合表型（E2/2、E3/3和E4/4）和3種雜合表型（E2/3、E2/4和E3/4）。ApoE蛋白的3種同種型是由ApoE基因上2個位點的多態性引起的——rs429358（C＞T）和rs7412（C＞T），分別導致ApoE蛋白的第112位和第158位胺基酸發生變化，其中ApoE3在第112位為半胱氨酸，第158位為精氨酸，ApoE2在2個位點上均為半胱氨酸，而ApoE4均為精氨酸。結構差異使得同種型之間的生理功能，如受體結合和脂質結合功能出現差異。ApoE3和ApoE2傾向於結合富含磷脂的高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL），而ApoE4優先結合富含甘油三酯的極低密度脂蛋白（very low density lipo protein，VLDL）。

1.2　ApoE基因的研究歷程

考慮到ApoE脂質轉運的生理功能，ApoE基因多態性與動脈粥樣硬化和心血管疾病風險的關聯最早受到關注。不同種型對動脈粥樣硬化風險的效應存在差異，如Ⅲ型高脂蛋白血症的個體中，ApoE2為心血管事件的危險因素，由於ApoE4升高膽固醇和低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）水平、降低HDL水平的生理效應，也與動脈粥樣硬化和心血管疾病的風險相關。自20世紀90年代起，ApoE與神經系統疾病的關聯逐漸受到重視。

目前，ApoE與阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）的關聯較為明確，隨著ApoE ε4等位基因數的增加，AD的發病風險增加、發病年齡提前，而ApoE ε2則是AD的保護因素。與此同時，ApoE與腦出血，特別是CAA相關性腦出血的關係也被不斷深入研究。儘管目前普遍認為，ApoE與β-澱粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）在血管沉積密切相關，其中ApoE4是Aβ沉積的促進因子，而ApoE2增強Aβ對血管平滑肌的毒性作用、增加血管脆性，即通過不同機制增加腦出血的發生風險。

2　ApoE與腦出血相關性的基礎機制

目前，ApoE與CAA相關性腦出血的研究相對明確。一般認為，ApoE ε4增加澱粉樣蛋白的沉積，ApoE ε2促進CAA相關血管破裂。在年齡和ApoE基因等因素共同作用下，澱粉樣蛋白沉積在血管周圍間隙，並沿小動脈基底膜聚集，由外向內取代中膜平滑肌細胞，繼發血管壁纖維蛋白樣壞死、微血管擴張、微動脈瘤形成、血管壁破裂滲血等，最後致破裂出血。同時，澱粉樣蛋白沉積導致的血管損傷和順應性降低，使得血管周圍澱粉樣蛋白清除能力進一步下降，形成"自我強化"，在這一反饋途徑中，ApoE ε4通過影響基底膜結構和澱粉樣蛋白降解途徑促進沉積、取代平滑肌細胞並減少血管壁厚度，ApoE ε2促進血管繼發纖維性壞死等結構性改變，共同促進CAA相關性腦出血的發生。

依據澱粉樣蛋白沉積是否累及皮質毛細血管，可將CAA分為1型和2型，CAA 1型累及皮質、軟腦膜血管和皮質毛細血管，而CAA 2型僅累及皮質和軟腦膜血管。有證據表明，ApoE ε4可能與CAA1型有關，而ApoE ε2則可能是CAA 2型的風險因素，CAA 1型在病理上較CAA 2型表現出更多的澱粉樣斑塊和tau蛋白沉積，在CAA疾病譜上更接近於AD的類型。病理類型的差異間接提示了不同亞型在CAA相關性腦出血發病機制中的差異。

在非CAA相關性腦出血中，ApoE基因多態性所致的血管結構性改變，與高血壓等其他危險因素共同作用，增加腦出血的發生和再發風險，而ApoE4本身也是高血壓的危險因素，這一影響在亞洲人群中更為顯著。此外，Raffeld等研究顯示，ApoE ε4與非腦葉出血也存在相關性，考慮到ApoE在脂質代謝和動脈粥樣硬化中的作用，ApoE ε4和腦出血之間可能通過脂質代謝特別是LDL水平變化發生關聯，從而參與到小血管動脈硬化的過程中。

神經炎症也可能參與到ApoE與腦出血的相關性中，如ApoE4促進小膠質細胞和星形膠質細胞的炎症過程，可能參與復發性腦出血的發病，而ApoE4與CAA相關炎症存在相關性，尤其是純合表型，同時也與微出血和18F-氟比他班-PET下明顯的澱粉樣沉積有關。

3　ApoE與腦出血相關性的臨床研究

3.1　ApoE與腦出血發病的相關性

ApoE與CAA相關性腦出血的發病具有同種型特異性，一般而言，由於ApoE4與澱粉樣蛋白的沉積相關性更強，因此ApoE ε4攜帶者與更嚴重的CAA表現相關。大量臨床研究也證實了ApoE ε4與腦出血存在相關性。

另一方面，由於ApoE ε2易造成血管結構性改變，ApoE ε2攜帶者發生CAA相關的腦葉出血的風險更高，影像學上表現出更廣泛的皮質表面鐵沉積，提示頻繁的微出血表現。微出血被認為是未來腦出血的預測指標之一，在症狀性腦出血出現之前可作為風險評估的亞臨床指標，在無症狀個體中，ApoE ε4攜帶者和高齡患者微出血更普遍，且存在明顯的血管源性水腫和滲出，這種小血管損害可能由澱粉樣蛋白介導，提示腦葉出血發病的高風險。

因此，ApoE ε2與ApoE ε4等位基因均可能與腦葉出血發病風險相關。此外，部分研究顯示ApoE ε4攜帶者在影像學上表現出明顯的白質高信號負擔、腔隙性梗死和血管周圍間隙擴大，提示ApoE ε4可能與嚴重的小血管損害有關。但目前ApoE與腦小血管病變的關係仍存在爭議，如Lyall等研究顯示ApoE基因型與白質高信號或腦葉微出血無顯著相關性。

ApoE ε4不僅與腦葉出血的發病相關，而且與深部腦出血的發病也具有直接或間接相關性，可能與ApoE對脂代謝的影響、年齡、高血壓等因素的共同作用有關。儘管ApoE ε4對LDL/HDL水平的直接影響（LDL水平適當升高和HDL水平降低）不能解釋觀察到的ApoE ε4與腦出血、特別是非腦葉腦出血的關聯，但LDL水平變化可能影響ApoE ε4對腦出血的風險，即LDL水平上升會在一定程度上緩解ApoE ε4的不利影響，而ApoE ε4攜帶者在急性腦出血發病前表現出更明顯的血清LDL下降。

ApoE基因在不同人群腦出血風險中的角色也不斷受到關注。既往大規模臨床研究多數在白人群體中開展，而種族差異在遺傳因素對疾病的風險評估中的作用不可忽視。儘管ApoE ε4和ApoE ε2被公認與腦葉出血的風險相關，但在拉美裔和非裔人群中ApoE ε4對腦出血的影響被削弱了，在傾向匹配高血壓風險後，拉美裔人群才表現出腦葉出血風險與ApoE ε4的相關性，提示了環境因素與遺傳風險在腦出血發病中的復合效應。而亞洲人群的研究結果則存在差異。一項台灣研究結果認為ApoE與腦出血風險的相關性是多種族的，另一項在中國人群中進行的薈萃分析顯示ApoE ε4是包括腦出血在內的各類卒中亞型的危險因素。也有研究在進行人種的分層分析後顯示，在亞洲人群中均未發現ApoE ε2和ApoE ε4與腦出血風險顯著相關。

AD患者中ApoE ε4存在性別差異——女性患者的澱粉樣蛋白斑塊的纖維纏結更明顯，男性患者微出血負荷更重，這與小鼠動物實驗結果相反。在人群研究中，男性被認為是腦出血的風險因素之一。但ApoE ε4對腦出血發病的風險經性別調整後無法消除，提示ApoE ε4和性別均參與了腦出血的發病。

3.2　ApoE與腦出血預後的相關性

ApoE基因多態性不僅影響腦出血的發病，在疾病預後中也存在差異性。在腦葉出血患者中，ApoE ε2攜帶者出血量大，後期血腫擴大，在CAA相關性腦出血患者中表現更為明顯，有更高的死亡率和致殘率，這可能與ApoE ε2攜帶者更明顯的血管壁結構性改變有關。

在影像學方面，攜帶ApoE ε2的患者更易觀察到CT上的"點樣征"（spot sign），這是血腫擴大和預後不良的獨立預測因素。對於出血量，ApoE基因可以解釋12%腦出血患者的血腫體積差異；針對不同出血部位，ApoE基因可以解釋腦葉出血中19%的遺傳因素所致性狀差異，但對深部出血的影響很小，ApoE ε2和ApoE ε4攜帶者均面臨更大出血量的風險。但ApoE ε2對深部腦出血血腫擴大、ApoE ε4對腦葉或深部腦出血血腫擴大無影響。考慮到ApoE與CAA的相關性，ApoE ε2和ApoE ε4均可增加腦葉出血負荷，增加復發風險，而ApoE ε4與非腦葉出血的復發具有相關性。

神經炎症機制也參與了ApoE對腦出血患者預後的影響。研究顯示，ApoE基因產物通過調節小膠質細胞激活以同種型特異性方式修飾神經炎性反應，膠質細胞激活水平的改變通過影響細胞因子（如白介素-1β、白介素-6和腫瘤壞死因子-α）的表達介導炎性反應，炎性級聯導致血-腦脊液屏障分解、腦水腫發展和繼發性神經元損傷。雖然ApoE ε4攜帶者血腫擴大的風險低於ApoE ε2攜帶者，但其在腦出血發病後具有更嚴重的腦水腫和中線移位，從而引發不良的功能預後。

4　展望

ApoE等遺傳因素在腦出血發病、發展、預後中的作用日益受到重視，同時也啟發了我們能否根據不同基因及其等位基因進行危險分層，從而更好地指導臨床決策，進行精準醫療。對於CAA是否為溶栓禁忌證，部分研究認為微出血與溶栓後症狀性腦出血無相關性，但仍缺乏前瞻性研究和其他確鑿證據證明微出血高風險人群溶栓的安全性。如ApoE是腦葉華法林相關性腦出血的獨立危險因素，這可能與CAA的病理改變密切相關，對於CAA患者除非臨床必需，一般禁止使用抗凝藥物，考慮到ApoE ε2等位基因是CAA患者腦出血的高危因素，其接受維生素K拮抗劑等抗凝治療的出血風險更高，研究顯示56%的ApoE ε2等位基因攜帶者在華法林治療期間出現腦出血，非攜帶者僅為20%。因此，根據ApoE等位基因進行危險分層，評估華法林在新診斷的心房顫動患者中使用的風險-效益比，通過合理的用藥指導可能在一定程度上減少亞臨床、高風險人群華法林相關性腦出血的發生。

對於抗血小板藥物的使用則存在爭議，儘管有研究認為使用抗血小板藥物期間發生的腦葉微出血與腦出血更為相關，一項關於血管內介入治療期間出血風險的前瞻性研究得出了相反的結論，即微出血患者的腦出血風險未增加。

如前所述，高血壓和脂代謝與ApoE共同參與不同類型腦出血的發病機制，良好的血壓管理可以降低攜帶高風險等位基因患者腦出血發生和復發風險。有數據顯示，對於疑診的CAA患者，嚴格的降壓治療可以使腦出血風險降低77%。而ApoE ε4攜帶者中LDL水平明顯下降與腦出血發病的相關性提示臨床決策中不同人群降脂治療的時機和強度應被更慎重的考慮，他汀類藥物的使用在ApoE4/E4和ApoE2/E4兩種表型的患者中具有更高的腦葉出血風險，而腦葉出血發病後他汀類藥物的使用會增加再出血風險。不同人群中ApoE在腦出血風險中的影響存在差異，提示在臨床實踐中需要根據具體人群評估風險、制訂治療方案。

綜上，ApoE基因多態性在腦出血的發病和預後中均發揮重要作用，具體效應與攜帶的等位基因類型、數目以及人種、環境等多種因素有關，提示可能存在深層的病理和分子機制，值得進一步分析。未來對ApoE不同等位基因攜帶者進行風險預測、分層管理和精準治療，有望降低腦出血患者的死亡率，減少復發和併發症，改善功能預後。

參考文獻（略）