9月5日，青蒿琥酯之父劉旭因病離世，享年81歲。
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2019年9月5日，青蒿琥酯首要發明人劉旭辭世，享年81歲。
中國注射用青蒿琥酯是全球首個通過世界衛生組織（WHO）藥品預認證的注射劑型青蒿素類藥品，同時也是 WHO 向全球瘧疾國家強烈推薦替代奎寧作為重症瘧疾治療的首選用藥。在這個過程中，作為上海復星醫藥集團旗下桂林南藥製藥有限公司（原桂林製藥廠）的總工程師，劉旭從1977年起參加中國523項目，參與青蒿素的結構改造工作，主導了青蒿琥酯的合成研發。
青蒿琥酯是中國523項目和中國青蒿素指導委員會期間取得的重大成果之一，也是中國製藥企業創新發展的光輝成就之一，更是中國523項目參與者和青蒿琥酯之父劉旭的一生寄託。
撰文 | 黎潤紅
1977年劉旭參加廣西523項目工作，研發青蒿琥酯時的留影
劉旭，1938年生人，江蘇如東人；1959年畢業於南京藥學院（現中國藥科大學），1959至1961年在北京醫藥工業研究院工作，1961年支邊到廣西桂林製藥廠工作。
廣西地處中越前線，屬瘧疾病高發大省，而黃花蒿（中藥青蒿）資源豐富。1977年5月，借全國523辦公室在廣西南寧召開會議之際，廣西523辦請戰加入大協作下的 「青蒿素結構改造」 項目，並安排廣西化工局下屬的、1958年上海專家援建的最大製藥企業——桂林製藥廠開展水溶性青蒿素衍生物藥物的研發。
劉旭作為當時企業研究所主任，帶領製藥廠的中心實驗室306室開展 「青蒿素結構改造」 工作。當年6月，劉旭與廣西的另外兩名成員根據安排前往上海參加 「全國瘧疾防治研究的合成藥會議」。會上，523辦公室安排桂林製藥廠仿製上海藥物所合成的代號為 「SM-105」 的一個酯類物質，並且做擴大試驗。實際上， SM-105 是二氫青蒿素乙酸酯的代稱，根據當時的報告，對瘧疾的療法好，殺蟲徹底。
當年7月，劉旭就和同事用二氫青蒿素進行酯化反應製備出 SM-105。但是，廣西寄生蟲病防治所用桂林製藥廠仿製的 SM-105進行動物試驗，發現其對鼠、兔、狗等動物產生了肺淤血、共濟失調、肝臟損傷等毒性反應。與此同時，上海也發現了類似的毒性問題。於是，SM-105在廣西的試驗停止。但是，劉旭決定帶領同事自主探索合成新的青蒿素衍生物。
從1977年8月開始至1978年3月，劉旭和同事共合成出了十三個新的青蒿素衍生物，包括三個羧酸酯，三個磺酸酯和七個醚化合物。廣西醫學院藥理室和廣西寄生蟲病防治所進行了抗瘧療效及物理性能的測試，結果發現代號為 「804」 （青蒿素的琥珀酸酯）的青蒿素衍生物較好，與青蒿素比較，能夠溶於水，治瘧療效提高了3倍（灌胃）至7倍（靜注）。 「804」 使瘧原蟲轉陰時間比青蒿素提前12~24小時。804與氯喹無交叉抗藥性，尤其804可製成水溶性製劑，靜注可用於搶救兇險型重症瘧疾。
1978年7月，桂林第二製藥廠將 「804」 製成804-Na的粉針凍干注射劑，桂林製藥廠將 「804」 製成 「804」 片劑。
同年8月，桂林製藥廠委託廣西中醫藥研究所對 「804」 用紅外光譜、核磁共振，質譜及元素分析進行結構測定。最後測定出「804」的分子量為384，分子式為C19H28O8。10月，中國科學院生物物理所對 「804」 用單晶X-衍射進行了分析，確證 「804」 的分子結構為二氫青蒿素－10-α-琥珀酸單酯，明確了 「804」 的相對構型。後來，桂林製藥廠自測了 「804」 的熔點、旋光度、溶解度、含量測定等控制質量項目，制定了質量標準（草案），並得到廣西區藥檢所的覆核認可。
1978-1980年，廣西醫院及廣西區寄研所進行了 「804」 的藥效試驗，急性毒性和亞急性毒性試驗及 「804-Na」 對動物心臟功能和血流動力學的影響，廣州中醫學院藥理室進行了 「804」 的藥理以及抗瘧機制研究。
1980年，北京師範大學放化研究室將 「804」 進行了同位素標記，製成了 「3H-804」。廣西醫學院、北京藥物研究所進行了藥代動力學研究，同時還證明 「804」 能通過血腦屏障。
而臨床驗證的工作，從1978年就開始了。劉旭在接受筆者訪談時介紹，1978年9月，廣西寄研所在廣西寧明縣寨安公社用804-Na凍乾粉針劑肌注治療32例瘧疾患者，療程3天，總劑量300mg， 「體溫下降至正常和原蟲轉陰均在48小時之內，全部控制症狀。」 一個月追蹤結果顯示，復發11例，均為第二周血檢發現。這是 「804」 治療瘧疾的第一篇臨床報告。
1979-1980年，廣西寄研所和廣州中醫學院在海南島完成用 「804」 肌注、靜注、口服及 「804」 與周效磺胺聯合用藥治療瘧疾共284例，治癒率100%，除一例腦型瘧在108小時瘧原蟲轉陰外，其餘病例均在96小時前達到治癒。
1980年11月30日~12月1日，在完成藥學，藥理和臨床研究之後由廣西區科委，區醫藥局，區衛生局主持，在桂林召開 「804」 技術鑑定會。
由此，青蒿琥酯作為青蒿素的有效藥品之一創製研發出來，並成功地開發出注射劑和片劑。1982年3月27日，廣西區衛生局下發 「桂衛藥批字（81）第16號文件」，批准青蒿酯和青蒿酯片生產上市。其中青蒿酯批准文號為桂藥字（81）17號，青蒿酯片批准文號為桂藥字（81）18號。
1981年參加WHO-TDR瘧疾化療工作組會議，劉旭（倒數第二排左5）
隨著 WHO/TDR 瘧疾化療工作組的關注和中國藥品管理註冊制度的建立，中國青蒿素指導委員會從1982年開始利用爭取到的國家資金，統一協調和組織了上海醫藥工業研究院、軍事醫學科學院、中國醫科院藥物所、中醫研究院中藥所、廣州中醫學院、廣西醫學院、廣西中醫學院、廣西寄生蟲病防治研究所等單位，以桂林製藥廠（含桂林製藥二廠）為依託和核心企業，從原料藥、製劑工藝、質量標準、生產車間管理，動物實驗到臨床試驗等方面，按照 WHO 提供的標準重新進行新藥的研究開發。
參照 WHO 的 GMP 要求，桂林製藥廠青蒿琥酯生產車間的設計在1984年完成，並於1987年建成，同年獲得了 CFDA 當年第1號青蒿琥酯和注射用青蒿琥酯獲新藥證書和生產批文。1988年，「抗瘧新藥青蒿酯的製備方法」 的發明專利由中國專利局授權並開始試產，1989年正式投產。隨後，桂林生產的青蒿琥酯類藥品逐步從邊境貿易擴展到更廣闊的東南亞、南美、非洲等國家的市場，成為治療和搶救重症瘧疾的良藥。
1987年生產的青蒿琥酯注射劑
1993年劉旭（後排右3）參加當時國家科委組織的國際市場銷售團組訪問越南
1996年香港求是基金會授予青蒿素及其衍生物工作 「傑出科技成就集體獎」 頒獎合影
1996年，香港求是科技基金會授予青蒿素及其衍生物工作 「傑出科技成就集體獎」，這個集體獎的獲獎者為包括屠呦呦在內的10人，劉旭是獲獎代表之一，不過後面的頒獎儀式，劉旭因有事由其夫人出席。
2004年，復星醫藥完成對桂林南藥的改制重組，在國際市場上採取了差異化戰略，將專注於針對重症瘧疾治療的注射用青蒿琥酯定位為最具潛力的 「核心產品」 進行推廣，開啟了青蒿琥酯系列產品在更高層面上的創新和國際化之路。
2005年，青蒿琥酯片產品獲得 WHO 的藥品預認證；2010年10月，注射用青蒿琥酯成為全球首個通過 WHO 藥品預認證的注射劑型青蒿素類藥品；2012年WHO向全球瘧疾國家強烈推薦注射用青蒿琥酯替代奎寧作為重症瘧疾治療的首選用藥。
2018年在非洲肯亞基蘇木基層醫院使用的Artesun注射劑
迄今，中國的注射用青蒿琥酯已取得37張海外註冊證，與全球基金、國際藥品採購機制、無國界醫生組織和中國政府的對外援助物資項目等國際機構建立了良好的溝通渠道，超過1.2億支的注射用青蒿琥酯供應給瘧疾流行國家和地區，救治了2000多萬名重症瘧疾患者，每年可多挽救近10 萬人的生命，其中大部分是非洲兒童，被評為 「21世紀最經濟有效的改善非洲兒童生命質量的措施」。
2010年通過WHO藥品預認證的注射用青蒿琥酯
2012年在汕頭召開紀念中國523項目45周年研討會，劉旭（前排左3）
劉旭在2018年桂林南藥成立60周年之際被授予終身成就獎。
青蒿素能夠成為挽救生命的最佳中國藥品，是所有523人一生的幸福和榮耀。
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