我們知道基因就是有遺傳效應的DNA片段。人類的DNA由31億多個鹼基對組成，這31億多個鹼基對是由ATCG4種鹼基有機地排列組合而成。
人類大概有20000到25000個基因。基因上任何的微小變化都可能會改變我們重大的功能性狀。在極端情況下，即便只是一個鹼基的變化都能導致基因功能的改變或缺失，引發疾病。數據證明，幾乎有50%的單基因的遺傳病，都是由單個鹼基變化導致。
科學家設想是否能有一把鑷子把這個鹼基換掉，這樣就可以達到疾病治療的目的。想法看似簡單，但是要實現起來卻困難重重。為什麼？
首先DNA非常小，只有2納米，比頭髮絲還要細200倍，所以用真的鑷子操作幾乎不可能。
另外我們基因組有31億個鹼基對，一旦一個鹼基出現問題，要找到它就如大海撈針，即使真的找到，操作時是否會破壞其他鹼基？我們無從得知。
所以科學家一直在追求一種可操作的方法，我們稱之為基因編輯，即在特定片段進行DNA小片段插入、敲除或者替換。
基因編輯工具猶如剪刀般高效，但存在脫靶的風險，能否建立既不會脫靶又保持其高效性的基因編輯技術呢？
我國科學家楊輝和他的團隊首次證明常用的BE3、BE3-hA3A和ABE7.10等單鹼基編輯技術存在大量的RNA脫靶，並對三種單鹼基編輯工具進行優化，使其完全消除RNA脫靶的活性，首次獲得三種更高精度的單鹼基編輯工具，為單鹼基編輯技術進入臨床治療提供了重要的基礎。
2019年6月10日，《自然》期刊在線發表了這一研究論文，該研究由中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心（神經科學研究所）、上海腦科學與類腦研究中心、神經科學國家重點實驗室、中國科學院靈長類神經生物學重點實驗室楊輝研究組，四川大學華西二院/生命科學學院郭帆研究組，隸屬中國科學院上海營養與健康研究所的計算生物學研究所李亦學研究組合作完成。
「基因編輯工具的專利都在國外，我們希望能打破國際壟斷，開發出精度更高、安全性更大的新一代基因編輯工具。」楊輝研究員今年3月在一次新聞發布會上躊躇滿志地說，僅僅過了3個月，這一願望成為了現實。
前排為楊輝（左）、周海波，後排從左至右為劉亞京、孫怡迪、周昌陽、左二偉
是基因編輯領域的重要發現，有望在未來應用於臨床治療
所謂基因編輯，就是對基因組中的特定DNA片段進行敲除、加入、替換等。CRISPR/Cas9作為第三代基因編輯工具，可以直接從人類基因組的31.6億個鹼基對中剪除，效率非常高。該技術後來又衍生出了第四代基因編輯技術BE3（單鹼基編輯）。
全球約7千種罕見病，占所有疾病的10%，絕大多數無藥可治，全球有3億罕見病患者，其中兒童占了一半。
由於80%的罕見病是單鹼基突變導致的，因此單鹼基編輯技術被人們寄予了厚望，相繼成為脊髓性肌營養不良、地中海貧血、血友病、視網膜黃斑變性、遺傳性耳聾等罕見病基因治療的熱門工具之一。
楊輝研究組與合作者今年3月首次證實，一直以來被認為更加安全的BE3單鹼基編輯技術有可能導致大量無法預測的脫靶，且大多出現在傳統脫靶預測認為不太可能脫靶的位點，部分脫靶位點甚至出現在了抑癌基因上。以往的研究對於基因編輯工具的脫靶檢測都瞄準在DNA水平，是否同時也存在RNA脫靶呢？
楊輝團隊此次將脫靶檢測範圍擴展到了RNA水平，首次證明常用的三種單鹼基編輯技術BE3、BE3-hA3A和ABE7.10均存在大量的RNA脫靶，並且發現ABE7.10高頻率地發生在癌基因和抑癌基因上，具有較強的致癌風險。
脫靶問題，是基因編輯應用於臨床的最大瓶頸，但單鹼基編輯技術本身有著巨大的價值，能否從脫靶問題入手，來改進基因編輯工具呢？
楊輝研究組通過精巧的實驗設計證明了RNA脫靶主要是由於融合在Cas9上的脫氨酶導致，進而對單鹼基編輯的脫氨酶進行了突變優化，破壞RNA結合活性，最終獲得能夠完全消除RNA脫靶並且維持DNA編輯活性的高保真單鹼基編輯工具。
其中，研究人員開發的ABE（F148A）突變體還能夠縮小編輯窗口，實現更加精準的DNA編輯，該技術在特異性和精確性上超越了ABE7.10，有望在未來成為一種更加安全、更加精準的基因編輯工具，應用於臨床治療中。
有意思的是，儘管國外科研團隊也在做類似研究，並改進了BE3單鹼基編輯工具，一個多月前已在《自然》發表相關論文。
但《自然》的審稿人認為中國科學家改進的BE3單鹼基編輯工具效率更高，還新開發了ABE單鹼基編輯工具，工作更加完整，是基因編輯領域的重要發現。因此，從論文接收到正式上線，只用了兩個月。
BioArt從楊輝團隊了解到，該工作在評審過程中，審稿人給出了高度評價，評審專家認為：
「這是該領域的重要發現，並且突變體提供了有用的解決方案。 實驗做得很好，結果令人信服（Overall, this is an important finding for the field, and the variants provide a useful solution. The experiments are well done and the results are convincing.）」；
「總的來說，這是一項做得很好的研究，並有適當的對照控制。提供了減少的RNA脫靶的單鹼基編輯器，對基因編輯領域具有重要價值（Overall, this is a well-done study with proper controls. The resulting constructs that offer reduced off-target RNA editing will be of great value to the genome editing field）」。
想做出一個從基因編輯到治療流程的完整閉環
我們改進的單鹼基編輯工具已申請了兩項專利，接下來將致力於開發一些臨床前藥物。
楊輝表示，他的最大夢想是能夠做成一個藥，造福人類健康。他現在是一家初創公司的創始人兼首席科學家，自去年底成立公司後，已有許多風投基金主動找上門來。
就在最近，國外有3個基因治療新藥先後上市，預計2022年全球有40種基因治療新藥上市。楊輝介紹，他們正在嘗試用基因編輯手段治療視網膜黃斑變性，該疾病容易由糖尿病引起，全球已有600萬名患者。
目前，國外科研機構主要專注於做基因編輯治療策略研發平台，而在中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心（神經科學研究所）支持下，楊輝團隊想在中國做出一個從基因編輯到治療流程的完整閉環，這對技術的要求將會非常高，是一個新的挑戰。
眼下，楊輝團隊正在籌劃建立GMP級（優良製造標準）廠房，開始嘗試以小鼠和猴為模型，用基因編輯研究治療罕見病。在楊輝看來，相對於漫長、艱難的新藥研發進程，基因編輯技術能更快為罕見病患者找到治癒的捷徑。
雖然前路困難重重，但楊輝團隊信心滿滿，畢竟在基因編輯技術這一全球激烈競爭的領域，中國科學家已開始在世界領跑。
綜合整理自：上觀新聞、你好張江、BioArt