年輕女性乳腺癌與預後更差相關，對於激素受體（HR）陽性、人類表皮生長因子受體2 (HER2) 陰性的絕經前和絕經後晚期乳腺癌的治療推薦通常類似，但在絕經前女性中會增加卵巢抑制，卵巢抑制會誘導絕經前患者絕經，但作用可能並不完全。
細胞周期蛋白依賴性激酶4和6（CDK4/6）信號通路可促進腫瘤細胞周期的持續運轉，促進細胞生長。此外，特定的CDK4/6突變導致HR受體陽性乳腺癌對內分泌治療產生耐藥。MONALEESA-7既往的結果顯示，CDK4/6抑制劑瑞博西尼聯合內分泌治療對比單用內分泌治療可顯著延長HR陽性、HER2陰性乳腺癌的無進展生存（PFS）。
而總生存（OS）結果在2019年美國臨床腫瘤學會上公布（摘要LBA1008），近日，該研究結果正式發表在《新英格蘭醫學雜誌》（影響因子：70.670）。Hope S. Rugo教授也對MONALLEESA-7的研究結果進行了解讀和述評。
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專家觀點
CDK4/6抑制劑正在改變標準治療
小分子抑制劑——CDK4/6抑制劑目前已經改變了HR陽性乳腺癌患者的標準治療。PALOMA-2、MONARCH-3和MONALEESA-2試驗顯示，palbociclib（帕博西林）、abemaciclib和Ribociclib（瑞博西林）聯合內分泌一線治療明顯延長HR陽性轉移性乳腺癌患者的PFS。在進展或復發患者的一線治療中，也顯示了類似的結果。
MONALEESA-7研究
這些一線治療研究排除了絕經前患者，而MONALEESA-7試驗中納入絕經前女性。不論採用何種激素或內分泌療法，所有分析中疾病進展或死亡的危險比都非常相似，範圍在0.53至0.58之間。
MONALEESA-7研究的最新OS結果發表在《新英格蘭醫學雜誌》。中位隨訪34.6個月時，瑞博西林組的OS明顯較高。與安慰劑組相比，42個月時，瑞博西林組的預計生存率分別為70.2%和46.0%。瑞博西林組和安慰劑的中位OS分別是尚未達到和40.9個月(HR 0.71，P=0.00973)。這些顯著的結果顯示了在轉移性激素受體陽性乳腺癌的治療方面取得了重大進展，特別是在改善年輕女性的預後方面，以往這部分患者往往被排除在激素治療之外。
PALOMA-3研究
PALOMA-3研究OS結果也公布，該研究比較了帕博西林+氟維司群（fulvestrant）和單用氟維司群用於經內分泌治療進展後患者的療效。雖然在總人群中沒有觀察到治療組間的總生存率的顯著差異。但是，對內分泌治療敏感的79%的患者對比不敏感患者的OS要長10個月，具有顯著差異，死亡HR與MONALEESA-7研究類似。
PALOMA-2研究
III期PALOMA-2研究入組了初治的晚期疾病患者，在最新報道中公布了中位隨訪38個月時的PFS，絕經後、僅有骨骼疾病且入組前未接受化療符合入組條件。相比之下，在MONALEESA-7試驗中，14%的患者曾因轉移性疾病接受過化療，更多的患者有涉及到肺部或肝臟的新的轉移性疾病，僅限骨骼疾病的狀態要求存在溶栓性病變。
研究納入具有較差預後特徵（包括年輕）的女性，潛在地擴大了CDK4/6抑制劑用於轉移性疾病一線治療的獲益。儘管安慰劑組有18.6%的患者停止治療而接受CDK4/6抑制劑作為後續治療，但在中位隨訪不到3年時，仍觀察到了治療組間的OS差異。
研究心得
從以上研究中可得出以下幾點。
首先，通過卵巢抑制誘導絕經的絕經前女性，與自然絕經的女性患者類似，可採用相同的方法。因此，絕經前女性可以安全地納入激素治療的臨床研究。
第二，在HR陽性轉移性疾病靶向治療的研究中或可實現OS的改善。令人鼓舞的是，MONALEESA-7研究和其他研究顯示，從隨機化到後續治療，使用CDK4/6抑制劑對比安慰劑使患者的PFS更長，這證實了對進展患者進行替代療法的持續敏感性。
其他四項研究
目前，有4項III期臨床試驗：NCT01864746、NCT02513394、NCT03155997和NCT03701334正在評估CDK4/6抑制劑用於15000多例早期高危患者的療效。結果尚未公布。
基於MONALEESA-7研究和其他研究，目前，CDK4/6抑制劑應作為一線治療的標準方案之一。
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研究概要
背景和方法
MONALEESA-7研究之前的結果顯示，CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療對比內分泌單藥治療為HR陽性、HER2陽性的絕經前或准更年期晚期乳腺癌患者提供了更好的PFS。患者隨機分配接受瑞博西林或安慰劑聯合內分泌治療治療(戈舍瑞林和非甾體芳香化酶抑制劑或他莫西芬)。採用分層Log-Rank檢驗評價OS，KM生存分析法評估總生存率。
研究結果
在672例意向治療人群中，瑞博西尼組和安慰劑組分別有83例（共335，24.8%)和109例(共337，32.3%)患者死亡。與安慰劑組相比，瑞博西尼加入內分泌治療使患者的OS顯著延長。42個月時，估計OS分別為70.2%(95%CI，63.5~76.0)和46.0%(95% CI，32.0~58.9)(死亡HR，0.71; 95% CI, 0.54 ~ 0.95; P = 0.00973)（表1）。
亞組分析中，接受芳香化酶抑制劑的495例患者的OS獲益與總體意向治療人群一致(死亡HR 0.70;95% CI, 0.50~0.98)，但在接受他莫昔芬治療的患者中不顯著（圖1）。兩組患者接受後續治療的比例相近，分別為68.9%和73.2%。與安慰劑相比，瑞博西林組患者接受二線治療期間的隨機化至疾病進展時間更長(疾病進展或死亡HR 0.69;95% CI, 0.55~0.87)。
表1 預計OS率
圖1 OS分析
圖2 接受後續治療期間的PFS分析
參考文獻：
1．Rugo HS. Achieving Improved Survival Outcomes in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2019 Jul 25;381(4):371-372. doi: 10.1056/NEJMe1906236.
2. Im SA1, Lu YS1, Bardia A1,Overall Survival with Ribociclib plus Endocrine Therapy in Breast Cancer. N Engl J Med. 2019 Jul 25;381(4):307-316. doi: 10.1056/NEJMoa1903765. Epub 2019 Jun 4.