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國家藥品監督管理局於2017年發布了《細胞治療產品研究與評價技術指導原則》及相關問題解讀，在該指導原則及問題解讀的基礎上，藥品審評中心結合近期細胞治療產品IND申報資料審評和溝通交流過程中出現的共性問題，提出以下建議供申請人參考。
來源： 國家藥品監督管理局藥品審評中心
細胞治療產品申報臨床試驗藥學研究問題與解答（第一期）
發布日期：20191018
近年來，按照藥品進行研發並申報臨床試驗的細胞治療產品大量湧現。細胞治療產品來源多樣，生物學特性複雜，對生產過程要求高，其研發技術與評價體系仍處於不斷發展階段。國家藥品監督管理局於2017年發布了《細胞治療產品研究與評價技術指導原則》及相關問題解讀，在該指導原則及問題解讀的基礎上，藥品審評中心結合近期細胞治療產品IND申報資料審評和溝通交流過程中出現的共性問題，提出以下建議供申請人參考。
由於細胞治療產品技術發展迅速，隨著相關領域技術的進步和審評認知的積累，對該類產品的技術要求也將會不斷更新、充實和完善。
1、細胞治療產品臨床試驗用樣品的生產環境是什麼要求？如何進行過程控制？
答覆：人體臨床試驗用病毒、細胞均需在符合藥品GMP條件下生產。生產中使用的質粒視具體使用情況具體分析，如果質粒是直接用於人體細胞體外基因編輯操作的載體，建議在GMP條件下生產。請申請人結合國內現行GMP的要求，同時可參考國外針對細胞治療產品的GMP要求來進行生產過程的控制。細胞治療產品無法耐受病毒滅活工藝的操作處置，也無法進行終端滅菌或除菌過濾，因此對於這類產品的生產過程控制尤為重要。生產過程中應在適當的生產環節，設立生產過程控制的檢測項目和驗收標準，以確保產品生產過程得到監控，並且保證不同批次間質量控制的一致性。另外，還應結合生產工藝、生產設備、操作與管理規範等，制定防控不同批次產品的混淆、污染及交叉污染的措施，並確保生產全過程（包括從組織/細胞採集過程、生產、運輸到臨床應用整個過程）的可追溯性。
2、細胞治療產品細胞培養過程中是否可以使用動物血清或人血清？
答覆：細胞治療產品生產過程中，應儘量避免使用動物和人來源的血清，如必須使用，申請人應提供充分的研究資料，說明在細胞培養過程中使用血清的必要性。在確需使用血清的前體下，還需提供所使用的血清種類的選擇依據、使用量的合理性、明確血清的來源和質量標準，建立質量控制體系、對殘留量進行檢測並開展安全性風險評估。同時，技術審評過程也會結合產品臨床應用的價值進行風險與獲益的整體評估。建議參照《細胞治療產品研究與評價技術指導原則》解讀文件中血清安全性驗證的要求。鼓勵申請人積極探索更加安全、成分更加明確的血清替代物用於後續的產品生產。
3、質粒生產用菌株、病毒包裝用細胞應符合什麼要求？
答覆：應當採用歷史培養情況清晰明確、來源合規、質量能夠滿足與研發階段相適應、且可確保產品的質量安全的菌株或細胞，建議申請人根據所購買細胞的具體途徑提供其溯源信息，包括但不限於證明性文件、培養過程、傳代及檢定信息等。建議在滿足中國藥典、ICH及相關指導原則的前提下，結合產品的實際情況建立菌種庫、細胞庫並進行全面的檢定。
4、慢病毒包裝系統目前常用第三代四質粒病毒包裝系統，是否可以選擇第二代三質粒慢病毒包裝系統？
答覆：CAR T細胞產品中，常使用慢病毒載體導入目的基因，慢病毒載體的回覆突變、病毒基因在人體基因組中的插入情況是CAR T產品使用中的風險，在產品設計和質量控制時應設計考慮，且需要在後期的研究中長期監測。由於四質粒慢病毒包裝系統進一步刪除了病毒包裝非必要元件，改構了相關基因序列，將多基因分離於不同質粒表達等，進一步降低了慢病毒回復突變和同源重組的可能性。因此，現階段，如果申請人擬採用慢病毒系統，鼓勵使用安全性更高的質粒系統包裝慢病毒以及含有末端自我失活（Self Inactivating, SIN）結構的病毒載體。如果採用風險較高的質粒系統，需要對潛在的高風險進行評估，並說明採用高風險質粒系統的合理性，如果無法提供充分的依據，建議開展相應的安全性研究。
5、生產工藝的摸索和生產條件的建立能否放在臨床試驗期間進行？
答覆：申報臨床試驗時，應確定與開展臨床試驗階段相適應的細胞藥物生產工藝的步驟、參數、以及生產過程控制措施等；生產工藝應經過實驗室工藝至人體臨床試驗用工藝的轉化研究評價，支持工藝的合理性和穩健性，能夠滿足臨床期間細胞藥物的供應需求，保證產品的安全性和工藝、質量的可控性。同時，還需要比較分析非臨床動物研究和非註冊臨床試驗（如適用）的生產工藝（廣義的包括生產工藝、場地、原材料、規模等）和產品質量與開展臨床試驗用細胞藥物工藝和產品質量的異同。如果存在質量差異，應進行進一步的分析評估是否需要開展有關橋接研究或重新開展臨床試驗擬用工藝的相關研究。如果臨床試驗期間需要進行生產工藝的變更，建議參考ICHQ5E等國內外有關變更相關技術指導原則開展充分研究，分析變更前後產品安全性、有效性（視具體情況）和質量可控性等方面的可比性。若確需在關鍵性臨床試驗開始後改變關鍵生產工藝和參數，應進行充分的工藝變更前後可比性研究和評估，必要時，還需開展動物或人體臨床橋接試驗。鼓勵藥物研發機構針對變更研究方案和藥審中心開展溝通交流。
6、對於無菌、支原體、RCL等安全性指標的檢測方法，能否用新的自建方法替代藥典或通行指導原則收錄的方法檢測放行？
答覆：基於細胞治療藥物的特點，申請人可以開發新型的無菌和支原體的檢測方法進行放行檢測，但是檢測方法應經過充分驗證。同時，需要關注的是，在未能充分驗證新型方法可以完全替代藥典傳統檢測方法時，建議在使用新型檢測方法進行放行檢測的同時，採用藥典傳統方法進行平行檢測，並在臨床試驗期間收集不同檢測方法的數據，開展完整的方法學研究與驗證，在後續申報中提供研究數據。另外，在平行使用新型檢測方法和藥典傳統方法的同時，申請人應針對兩種方法檢測結果不一致，細胞藥物又必須儘快用於人體的特殊情況，提前制定應急補救措施。
基於RCL（慢病毒複製回復突變）作為一個重要安全性風險關注點，臨床試驗申報時，建議申請人按照通行指導原則採用經驗證的指示細胞培養法完成病毒（上清液、生產終末期細胞）的RCL檢測。對於細胞終產品，可採用經方法學驗證的快速方法進行RCL的檢測放行，同時進行留樣，必要時用指示細胞培養法進行回溯檢測分析。此外，提請申請人在生產過程中對RCL進行監控。對於風險較高的產品（如基於質粒系統的選用），RCL的檢測要求需適當提高。細胞培養法每批檢測時需設置合理的陽性、陰性對照，檢測方法的靈敏度和檢測樣本量需達到臨床研究使用劑量的安全性需要，同時應考慮病毒顆粒對RCL檢測的抑制效果。
7、臨床試驗申請階段細胞治療藥物的穩定性研究如何開展？
答覆：建議參照ICH技術指導原則Q5C、《生物製品穩定性研究指導原則》、《細胞治療產品研究與評價技術指導原則》及《細胞治療產品申報臨床試驗藥物研究和申報資料的考慮要點》合理設計穩定性研究方案，包括研究的批次情況、研究條件、檢測項目和檢測頻率等。臨床試驗申報資料中，細胞製劑的穩定性研究應涵蓋樣品的保存、運輸和使用的各個階段，在滿足臨床應用基本要求的前提下，可於臨床試驗期間進一步補充和完善穩定性研究。細胞治療產品的穩定性研究樣品建議依據特定細胞的可獲及性，對代表性樣本開展研究，包括採集的組織/細胞樣本、生產過程中間樣品、細胞終產品、臨床使用過程中樣品等，研究用樣品的細胞密度和體積範圍應可代表實際生產和使用條件。細胞治療產品的穩定性研究還需要結合產品自身的特點設計研究方案，例如，如果產品為液體劑型，需要在研究中關注振蕩對細胞的影響；如果產品為冷凍劑型，需要在研究中關注凍存、復甦對細胞的影響等。
8、細胞治療產品直接接觸及短暫接觸產品的容器包材的安全性評估及相容性研究資料包括哪些？
答覆：申請臨床試驗階段，建議提供容器和包材的來源、質量標準、生物安全性研究數據等基本信息。建議申請人在申報臨床試驗前完成初步的產品與包裝容器（可採用小規格同材質包裝）的相容性評估，確保臨床使用的安全性，特別應關注細胞、輔料成分（如DMSO）與容器的相容性及存在的安全性風險。在保證臨床試驗用樣品安全性的前提下，供應商對包裝材料進行的基本性能測試和生物評估，以及符合臨床試驗需要的初步穩定性研究結果可作為評估包材相容性的參考依據。臨床試驗期間需要根據細胞製劑組分和保存條件，按照相關指導原則規範開展完整的相容性研究。
幹細胞三期臨床試驗成功的關鍵要素是什麼？
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