肝假性淋巴瘤（RLH，也稱反應性淋巴組織增生、結節性淋巴組織樣增生）極為罕見。儘管影像診斷技術不斷進步，但仍難與肝細胞癌（HCC）進行區分。本文報告了一例影像檢查為疑似HCC、術後診斷確診為肝臟RLH的患者。患者女，78歲，因C型肝炎病毒抗體（HCV Ab）檢測陽性而轉至廣島紅十字會醫院。超聲檢查顯示在肝臟第 8 段有一個 13 mm的等回聲病變。增強計算機斷層掃描（CE-CT）顯示動脈期強化，靜脈期和延遲期強化減退。釓塞酸二鈉磁共振成像（EOB-MRI）顯示，病變在動脈期明顯增強，在肝細胞期呈低信號強度。雖然腫瘤標誌物均在正常範圍內，但在CT和MRI上的腫瘤增強模式與HCC一致。對患者進行了S8肝節段切除術。切除標本的組織學檢查顯示有緻密的淋巴組織，生髮中心擴大。免疫組化檢查顯示CD3、CD10和CD20陽性，B細胞淋巴瘤2（BCL-2）和EB病毒（EBV）陰性。對IgH基因重排的聚合酶鏈反應（PCR）分析呈多克隆性。根據這些診斷，診斷為肝臟RLH。患者術後病程平穩，於術後第 10 天出院。患者術後生活質量良好，在 4 個月的醫學隨訪中未發現肝結節復發。肝臟RLH是一種極其罕見的疾病，術前診斷時通常是隱匿的。應在進行單個、小的肝臟腫瘤診斷時進行鑑別區分。超聲引導下的活檢和仔細的影像學觀察可能有助於診斷肝臟RLH，而IgH基因重排的PCR檢測對肝臟RLH的鑑別診斷是必要的。
背 景
肝假性淋巴瘤（RLH）極為罕見。儘管影像診斷技術不斷進步，但仍難與肝細胞癌（HCC）區分。雖然肝臟RLH的病因尚不清楚，但通常認為其發展與慢性炎症或免疫異常有關。本文介紹了一例疑似HCC、經術後診斷為肝臟RLH的病例。
病 例
患者女，78 歲，因體檢時偶檢出C肝病毒抗體陽性轉診至廣島紅十字會醫院。患者有胃癌和高血壓病史。入院時患者的生命體徵和實驗室指標均正常，肝功能分級為Child-PughA（評分 6 分），吲哚菁綠 15 min滯留率（ICG-R15）為 20.3% 。雖然B肝表面抗原（HBs Ag）檢測為陰性，但B肝表面抗體（HBs Ab）、B肝核心抗體（HBc Ab）和C型肝炎病毒抗體（HCV Ab）均為陽性。腫瘤標誌物、癌胚抗原（CEA）、CA19-9、甲胎蛋白（AFP）和PIVKA-II誘導蛋白水平分別為 2.0 ng/ mL、22.3 ng/ mL、4.0 U/mL和 25.0 U/mL。超聲（US）顯示肝臟第 8 段有 13 mm等回聲病變（圖1A）。Sonazoid增強超聲顯示在動脈期有一個高強度結節，在Kupffer期有一個輕微的低強度結節（圖1B、C）。增強CT顯示肝第 8 段有一 13 mm低密度結節（圖2）。釓塞酸二鈉磁共振成像（EOB-MRI）顯示，13 mm肝臟病變T1加權成像顯示低信號，T2加權成像顯示脂肪飽和。病變在動脈期呈高強度，在肝細胞期呈低強度。彌散加權成像（DWI）顯示彌散受限（圖3）。
圖1
（A）超聲顯示在肝臟第8段有一個13mm等回聲病變；（B）動脈期影像顯示有一高增強結節；（C）Kupffer期影像顯示有一低強度病變
圖2
（D）CE-CT檢查顯示動脈期13mm病變信號增強；（E）靜脈期和延遲期信號增強消失
圖3
（F）EOB-MRI顯示，T1加權成像顯示13mm病變呈低信號強度；（G）T2加權成像顯示脂肪飽和；（H）病變在動脈期顯著增強；（I）肝細胞期減弱；（J）DWI加權成像顯示彌散受限
雖然腫瘤標誌物在正常範圍內，但在CT和MRI的影像結果與HCC一致。因此，對患者進行了肝S8段切除術，手術時間為 205 min，失血量為 20 mL。大體檢查標本顯示有一個灰白色腫瘤，長度為 15×15 mm（圖4）。
圖4
（K）標本大體檢查呈白色，大小為15×15mm；（L）組織病理學評估顯示淋巴樣細胞增殖並伴有生髮中心；（M）生髮中心由各種大小的淋巴樣細胞組成
切除標本的顯微鏡檢查顯示不同大小和形狀的緻密淋巴組織，生髮中心擴大。免疫組化檢查顯示CD3、CD10（生髮中心）和CD20陽性，B細胞淋巴瘤2（BCL-2）（生髮中心）和EB病毒（EBV）陰性（圖5）。聚合酶鏈反應（PCR）電泳未檢測到免疫球蛋白重鏈（IgH）基因重排，表明細胞具有多克隆性（圖6）。
圖5
（N）CD3+T細胞主要存在於濾泡間區；（O）生髮中心CD10染色陽性；（P）生髮中心CD20染色陽性；（Q）生髮中心BCL-2陰性
圖6 PCR的電泳圖譜。1:1稀釋的PCR電泳顯示細胞呈多克隆性，未檢測到IgH基因重排
根據組織學特徵，包括免疫病理染色，電泳結果呈多克隆性，診斷為肝臟RLH。術後病程平穩，患者於術後第 10 天出院。患者術後生活質量良好，在 4 個月的臨床隨訪中未發現肝結節復發。
討 論
RLH是一種極其罕見的疾病，特別是肝臟RLH。RLH是發生在皮膚、眼眶、甲狀腺、肺、乳腺或胃腸道的孤立性結節性病變。自Snover等人於 1981 年首次報道以來，英文文獻中僅報道了 81 例肝臟RLH。患病率有明顯的性別差異——女性通常比男性更易罹患，其比例約為 10:1 。根據文獻綜述，肝臟RLH主要發生在中年女性，患者平均年齡為 55 歲，大多數病變的大小 ＜20 mm。本例患者年齡 78 歲，腫瘤大小為 13 mm。雖然肝臟RLH病因尚不明確，但通常認為它的發展與慢性炎症和免疫異常有關。Zen Y等人報道，27% 的肝RLH患者罹患慢性肝病，包括病毒相關肝硬化，23% 發現免疫異常，如原發性膽汁性肝硬化。此外，RLH和免疫抑制劑，如干擾素α，之間的關係已被明確。在本病例中，患者被偶然診出HCV感染，但未接受過抗病毒藥物治療。患者抗HBc陽性、肝臟出血的組織病理學特徵顯示她患有慢性肝病。Talamo等人報道了B肝感染的慢性抗原刺激與肝淋巴瘤的病因有關。研究人員推測HBV感染也可能與肝臟RLH的發病機制有關。Kim等人注意到HCV引起的慢性肝炎與肝RLH在組織病理學上的相似性。與HBV或HCV單病毒感染的患者相比，慢性HBV-HCV合併感染與更高程度的虛弱和較長的病程相關。研究人員推測，在本文病例中，HBV-HCV合併感染引起的強抗原刺激可能是肝臟RLH發病的原因之一。
雖然術前肝臟活檢可能會明確診斷，但由於樣本量不足，可能無法提供準確的診斷；此外，還存在腫瘤細胞擴散的風險，通常不推薦進行。由於肝臟RLH是良性的，術前使用多種影像學檢查診斷是必要的，以免進行不必要的侵入性手術。然而，術前使用影像學確診RLH是非常模糊的，因為肝臟RLH與HCC在幾種影像學檢查中的特徵十分相似，包括US、CT、MRI和PET-CT。肝臟RLH的US特徵與HCC相似，常見的特徵包括邊界良好的低回聲結構和高回聲邊緣。在增強超聲中，結節在動脈期呈高增強，在Kupffer期消除。在PET-CT中，肝臟RLH的SVUmax正常升高，與HCC和惡性淋巴瘤相似。大部分結節在早期呈高增強，在晚期消除。一些研究人員報道了在CE-CT檢查中，肝臟RLH和HCC之間的細微差異。延遲期出現結節周圍增強（PNE）可能是RLH的特徵性表現，HCC在延遲期常表現為無PNE的結節消除。由於門靜脈周圍門靜脈束的淋巴樣細胞膨脹引起的門靜脈狹窄，PNE補充了肝實質周圍的動脈供應增加。在增強MRI上，大多數肝臟RLH患者可見動脈期高強度和肝膽期低強度。Zhou等人報道，MRI上肝臟RLH的特徵之一是強彌散受限，這反映了RLH的細胞增生。另一個特徵是由於成熟的淋巴樣細胞膨脹，使病變連續呈線性高強度。然而，由於這些特徵在本文病例中並不明顯，因此該腫瘤不能與HCC進行回顧性區分。
肝臟RLH的診斷在影像學和組織學上是不同的。據研究者所知，術中ICG（吲哚菁綠）在肝臟RLH中積累的情況尚未報道。研究人員推測ICG會因其高血管供應而選擇性地在肝臟RLH中積累，導致很難與HCC區分。病變的病理特徵是增生的淋巴濾泡與反應性生髮中心。肝臟RLH的診斷需要免疫組化和基因檢測，以及常規的組織學評估。鑑別RLH和惡性淋巴瘤最有用的方法是BCL-2，它在RLH的生髮中心呈陰性。在本文病例中，由於生髮中心內的淋巴細胞表達CD10和CD20，但BCL-2為陰性，排除了惡性淋巴瘤，包括濾泡性淋巴瘤。雖然之前的大多數研究都省略了PCR分析，但Amer等人指出，為了有效地區分肝臟RLH和惡性淋巴瘤，特別是濾泡性和粘膜相關淋巴組織（MALT）淋巴瘤，需要進行IgH基因重排的PCR檢測。PCR的結果也與肝臟RLH的診斷相一致。通過評估IgH基因重排來確定單克隆性是診斷淋巴瘤的常用方法。在本例中，由於高度多克隆背景，沒有檢測到IgH基因重排。
由於沒有肝臟RLH局部或遠端復發的報道，包括保守治療的病例，如果臨床影像學發現RLH的特徵模式，密切的影像學隨訪可能是選擇之一。雖然在惡性腫瘤中進行活檢有擴散腫瘤細胞的風險，仍存在爭議，但通常在幾種影像學檢查後強烈懷疑有肝RLH的病例中應進行病理活檢。在活檢診斷為肝臟RLH的病變中，未見惡性轉化的報道，保守治療病例中常見腫瘤體積回縮。超聲引導下的活檢和基於CE-CT、MRI的仔細觀察可能在肝臟RLH的診斷中發揮重要作用，以避免不必要的手術。
結 論
肝臟RLH非常罕見，術前診斷時應與單一的、小肝臟腫瘤進行區分，特別是在中年婦女中。超聲引導下的活檢和仔細觀察影像結果，特別是結節周圍區域，可能有助於診斷肝臟RLH，而IgH基因重排的PCR分析將是對肝臟RLH的鑑別診斷，以排除淋巴瘤。
參考文獻：
Mita, J., Maeda, T., Tsujita, E. et al. A case of difficult-to-diagnose hepatic reactive lymphoid hyperplasia finally diagnosed by using PCR analysis of IgH-gene rearrangements: a case report. Int Canc Conf J (2023). https://doi.org/10.1007/s13691-023-00632-8