連續使用多種經批准的ALK酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）能使ALK融合非小細胞肺癌（NSCLC）患者的總生存期延長。儘管對TKIs有持久的反應，但獲得性耐藥難免發生。雖然我們對在靶耐藥機制的了解越來越多，但對非ALK依賴性耐藥機制的描述仍然很少。本文描述了一例ALK融合NSCLC患者發生HER2擴增獲得性耐藥機制，經阿來替尼和曲妥珠單抗聯合治療後腫瘤縮小。針對HER2聯合ALK抑制劑的治療可能是獲得性HER2擴增ALK融合NSCLC的有效治療方法。
病例
一名66歲女性，有2.5包年（每天吸煙包數（每包20支）×吸煙年數）吸煙史，之前患有淋巴結陰性乳腺癌，2002年接受了右側腫塊切除術，隨後接受了輔助放療和5年來曲唑治療，2011年咳嗽和背痛了2個月。PET/CT顯示2.5厘米右下葉18F-脫氧葡萄糖（FDG）濃聚肺門旁結節，廣泛的淋巴結、肝、骨和肺轉移。肝病灶活檢顯示TTF-1陽性低分化腺癌，具有印戒形態，螢光原位雜交（FISH）檢測結果為ALK融合陽性，ERBB2（HER2）擴增陰性（HER2/CEP17比值<2）。診斷時，她的CEA和CA27-29分別為19.3 ng/mL和393 units/mL。患者先接受了6個周期的卡鉑和培美曲塞治療，最佳獲益是疾病穩定，隨後在2011年6月的臨床試驗中開始接受克唑替尼治療，獲得長期的部分緩解。
在接下來的九年中，患者接受了多線系統治療，包括重新使用卡鉑/培美曲塞，色瑞替尼，阿特珠單抗，重新使用培美曲塞，多西他賽，阿來替尼和布加替尼，以及針對肝和腦部寡進展的多個局部治療療程。2019年12月，在使用布加替尼13個月後，疾病進展，出現5個亞厘米級肝病灶和右枕葉新的腦轉移。針對肝和腦部進展，患者再次接受了3個周期的培美曲塞治療，然後於2020年2月開始使用蘿拉替尼。使用蘿拉替尼3個月後，儘管腦轉移緩解，但肝病灶繼續變大，FDG攝取繼續增高。於是停用蘿拉替尼。
2020年5月，在患者初診9年多後，進展性肝轉移灶活檢顯示腺癌，持續存在EML4-ALK融合，無ALK耐藥突變，下一代測序（NGS）檢測顯示HER2拷貝數約為239，MYC拷貝數約為33，以及TP53 p.R282W，檢測樣本中腫瘤細胞占比40%。同一樣本FISH檢測顯示HER2擴增（HER2/CEP17比值≥10.4，拷貝數≥21），IHC 3+（圖1B）。之前患者使用阿來替尼治療後出現疾病進展，於2018年7月進行了肝活檢，回顧性FISH分析顯示樣本總體HER2擴增陰性（HER2/CEP17比值為1.1）。然而，在所檢測的108個細胞中，有兩個細胞HER2拷貝數高，其中一個細胞拷貝數為10，另一個細胞拷貝數≥21，表明存在小亞克隆導致高水平HER2擴增陽性（圖1A）。
圖1
患者隨後接受了2個周期的1周1次長春瑞濱治療，但再次影像檢查顯示膈上下淋巴結進一步進展，肝轉移進展，新的骨和腦轉移。患者接受了對腦轉移的立體定向放射外科手術（SRS），但沒有對顱外出現進展的部位進行放射治療。患者開始靜脈注射曲妥珠單抗，首次劑量為8 mg/kg，隨後每3周1次6 mg/kg，開始使用曲妥珠單抗11天後同步使用阿來替尼，距離上次使用蘿拉替尼15周。經過4個周期的曲妥珠單抗治療，患者的CEA從1635 ng/mL降到1245 ng/mL，CA 27-29從235 units/mL降到213 units/mL（圖2A），PET/CT顯示輕微獲益（最長徑共縮小26%，RECIST 1.1評估為疾病穩定），代謝緩解（所有病灶的標準攝取值下降，至少2個縱隔淋巴結的代謝下降）（圖2B）。腦部MRI顯示接受SRS的病灶信號異常，其他病灶未見明顯信號異常（圖2C）。患者的腫瘤標誌物繼續下降（CEA 978ng/mL，CA 27-29 161 units/mL），2021 年2月，使用曲妥珠單抗25周後，再次進行PET/CT檢查，顯示胸部持續緩解。不幸地，患者T9椎體出現了孤立骨轉移灶（圖2B），腦部MRI顯示多處腦部病灶進展（圖2C）。隨後，患者接受了對13個進展性的未治療的腦部病灶的SRS，並對T9椎體進行了立體定向放射治療（SBRT）。截至2021年3月，患者仍在接受阿來替尼和曲妥珠單抗聯合治療。
圖2
討論
ALK-TKIs耐藥機制中，對ALK激酶域繼發性耐藥突變已經有了深入研究，但對非ALK依賴性耐藥機制的描述較少。MET擴增和MET 14號外顯子跳躍突變被描述為ALK融合NSCLC患者阿來替尼和蘿拉替尼第二種基於驅動因素的耐藥機制，分子依據和後來克唑替尼治療獲益都證實了這一點。雖然HER2擴增是一線（~1-2%）和二線（~5%）接受奧希替尼治療的EGFR突變NSCLC眾所周知的耐藥機制，但在ALK融合NSCLC中，多常發生ALK-TKI耐藥HER2擴增尚不清楚。使用不同細胞系的體外研究表明，HER家族的激活是ALK融合NSCLC潛在的耐藥機制。之前有一個病例報告，一例ALK融合NSCLC患者（最初ALK-IHC+/FISH-）多種ALK-TKIs治療獲益，隨後出現HER2擴增，可能是阿來替尼耐藥機制。患者進行了肝活檢，NGS和FISH顯示HER2擴增，但IHC和FISH都顯示ALK陰性。該患者未接受任何HER2靶向治療，因此尚不能證明HER2擴增是真正的獲得性耐藥機制。我們的病例中，患者經阿來替尼和曲妥珠單抗聯合治療後代謝緩解，腫瘤縮小，證明HER2擴增可能是耐藥機制。當然，在開始使用曲妥珠單抗和阿來替尼之前，停用所有ALK抑制劑（15周）的時間有可能導致重新使用ALK-TKI治療獲益。不過，結合HER2高水平擴增，FISH顯示存在小亞克隆隨後變顯著，使用阿來替尼後疾病進展，使用蘿拉替尼後最佳獲益為顱外進展性疾病，以及隨後使用阿來替尼和曲妥珠單抗持續顱外緩解，所有這些都表明HER2擴增是潛在的耐藥機制，治療獲益可能是HER2治療和ALK治療共同作用的結果。然而，不排除只用曲妥珠單抗就會發生這些反應的可能性。
由於有關ALK融合NSCLC HER2擴增的記錄很少，目前沒有治療這類患者最佳方案。之前針對HER2可能是首要致癌基因的研究中，NSCLC HER2靶向治療的結果不一，曲妥珠單抗治療結果大多令人失望。然而，這可能是由於患者選擇不佳，因為與IHC評分較低的患者相比，IHC 3+患者的療效更高。其他針對HER2擴增的療法包括抗體偶聯藥物治療，如已成功治療乳腺癌的TDM-1和曲妥珠單抗-德魯替康，與相關TKI聯合治療經EFGR或ALK靶向治療後發生獲得性耐藥機制HER2擴增的NSCLC相關分子亞型，可能會有療效。
我們提供了分子和臨床證據證明HER2擴增是ALK融合NSCLC對ALK-TKI的一種新的、可靶向的獲得性耐藥機制，進一步增強了我們對ALK融合NSCLC中非ALK依賴性耐藥機制的了解。和MET擴增一樣，未來需要充分評估將HER2定義為相關第二種驅動因素的最佳方法。
參考文獻：
Tsui DCC, Aisner D, Nijmeh H, Bao L, Menter A, Camidge DR. Tumor Shrinkage With Combination of Alectinib and Trastuzumab in a Patient With ALK-Rearranged Non-small Cell Lung Cancer Harboring HER2-Amplification as an Acquired Resistance Mechanism to ALK Inhibitor Therapy. Clin Lung Cancer. 2022 Mar;23(2):e99-e103. doi: 10.1016/j.cllc.2021.06.012. Epub 2021 Jul 3. PMID: 34330640.