在間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性的非小細胞肺癌（NSCLC）中，發生小細胞肺癌（SCLC）的組織學轉化極為罕見。迄今為止，關於轉化為小細胞肺癌的病例報告十分有限，該類患者的最佳治療策略和預後尚不明確。本文患者罹患ALK融合伴V1180L突變NSCLC，經阿來替尼治療並耐藥後，組織學轉化為SCLC，隨後接受洛拉替尼治療並取得緩解。本文首次描述了洛拉替尼治療SCLC患者的有效性。
本研究證實了洛拉替尼對攜帶ALK V1180L突變的ALK陽性轉化性SCLC患者的療效。此外，它強調了在ALK-TKI耐藥後轉化為SCLC的患者中進行基因檢測的必要性，因為如果確定了驅動基因，靶向治療可能仍然有效。
背 景
間變性淋巴瘤激酶（ALK）融合（也稱為重排）是繼EGFR基因突變後，在非小細胞肺癌（NSCLC）中發現的另一個腫瘤驅動因素，同時為腫瘤治療的精準靶向治療提供了一個潛在的靶點。NSCLC中ALK重排的總發生率約為 3-7% 。雖然這一比例不高，但由於NSCLC患者數量眾多，每年新發診斷ALK陽性NSCLC病例仍超過 75000 例。2011年，FDA批准了首個ALK抑制劑克唑替尼，用於治療晚期ALK陽性NSCLC，標誌著ALK抑制劑治療肺癌時代的開始。從第一代克唑替尼到第二代塞瑞替尼、阿來替尼、布格替尼，再到第三代洛拉替尼，這三代藥物與酪氨酸激酶結構域有著不同的結合模式。因此，它們對ALK耐藥突變的敏感性有所不同。總的來說，ALK融合對ALK-TKIs表現出較高的反應率，即使出現腦轉移也能夠延長生存期。然而，ALK-TKI使用後會不可避免的出現獲得性耐藥性，最終導致疾病的復發或進展。耐藥機制包括ALK激酶結構域內的二次突變、ALK融合基因拷貝的擴增、旁路和下游通路的激活，以及向小細胞肺癌（SCLC）的轉化。
從NSCLC到SCLC的組織學轉化代表了表皮生長因子受體（EGFR）突變的NSCLC對酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）產生耐藥性的一種常見機制，這在約 4-14% 的患者中發生。然而，ALK-TKI耐藥導致轉化為SCLC是一種罕見的現象。表1匯總了到目前為止，現有文獻中與ALK陽性NSCLC轉化為SCLC相關的病例報告。在大多數情況下，發生SCLC轉化後，靶向治療和化療的療效往往有限，最終會導致疾病快速進展。在這些研究中，有研究者認為免疫聯合化療可能有效。
表1 由ALK陽性的NSCLC轉化而來的SCLC病例匯總
本文報告了一個經ALK-TKI誘導從NSCLC轉化為SCLC的病例，該患者在阿來替尼耐藥後轉化為攜帶ALK V1180L突變的SCLC。隨後的洛拉替尼治療使疾病得到顯著控制。本文提示了洛拉替尼在ALK陽性、發生組織學轉化的SCLC患者中的潛在療效，並強調了重新評估在ALK-TKI耐藥後檢測SCLC相關基因的必要性。
病 例
患者男，52 歲，有 25 年吸煙史，無既往病史。因持續咳嗽 3 個多月，就診於當地醫院。初次就診時，胸部CT掃描顯示左肺下葉有一個病變，提示肺癌，存在縱隔和左肺門淋巴結轉移、雙側肺結節和心包積液。初次就診 9 天后，進行了經皮肺活檢，結果顯示：CK5/6（-）、CK7（+）、CK（+）、Ki-67（約50%+）、P40（-）、TTF-1（+）、Napsin-A（-）、Syn（+）、CD56（+）、CgA（-）和ALK（D5F3）（+）。這些表現與浸潤性低分化癌一致，有浸潤性腺癌的傾向。檢查顯示多發性骨和腦轉移，IVB分期（cT3N2M1）。PD-L1表達陰性。三天後，基因檢測發現存在EML4-ALK融合（V3變異）、KRAS G12D突變、TP53突變、RB1突變和PIK3CA突變。
該患者未在當地醫院接受進一步的治療。在基因檢測後的第 34 天開始使用恩沙替尼進行靶向治療。隨後，患者轉診至安徽省胸科醫院。入院後的 3 天內進行了胸部CT（圖1A）和腦部MRI（圖2A）。由於保險原因，在恩沙替尼治療 12 天后，患者改用阿來替尼治療，未觀察到明顯的不適。1 個月後的隨訪檢查顯示肺部和顱內病變明顯減少（圖1B），療效評估為部分緩解（PR）。隨後的評估顯示腫瘤穩定（圖1C）。2 個月後，MRI顯示顱內病變減少（圖2B）。經阿來替尼治療 8 個多月後，隨訪胸部CT顯示肺部病變進展（圖1D），顱內MRI顯示顱內病變進展（圖2C）。影像檢查提示疾病進展 5 天后，進行支氣管鏡活檢，病理表現為小細胞肺癌（圖3）。免疫組化顯示CK（核周點樣+）、TTF-1（+）、Syn（+）、CD56（+）、Ki-67（約90%+）呈陽性，而CD3和CD20均為陰性。臨床決定停止阿來替尼治療。然後患者接受了一個周期的依託泊苷和順鉑（EP）化療。隨後，第二次組織基因檢測結果顯示EML4-ALK融合（V3變異）、ALK V1180L突變、TP53突變、RB1突變，腫瘤突變負荷（TMB）為11.3 muts/Mb，微衛星穩定（MSS）。隨後，隨訪顯示左肺病變狀態相似（圖1E），在第一個周期的EP治療後，左胸出現不適。3 天后，患者接受第二周期EP化療，但療效不佳。
圖1 CT檢查結果
圖2 顱部MRI結果
經過 2 個周期的EP治療後，患者開始口服洛拉替尼（100 mg QD）。首次應用洛拉替尼 6 天后，隨訪胸部CT顯示左肺塌陷和左側胸腔積液加重（圖1F），經適當治療後有所改善。25 天后，胸部CT顯示左肺病變縮小，左胸腔積液減少（圖1G），隨後的顱內MRI顯示顱內病變減少（圖2D）。在接下來的 28 天裡，胸部CT顯示左肺病變的大小進一步縮小（圖1H），患者的整體生活質量持續改善。經洛拉替尼持續治療 5 個月後，肺部和顱內病變繼續縮小，且無不良反應。
討 論
本文報告了一例最初診斷為神經內分泌分化和EML4-ALK融合（V3變異）的晚期肺腺癌患者。患者對初始的阿來替尼治療反應積極，但在耐藥後轉化為ALK V1180L突變的小細胞肺癌。EP化療的療效有限，並伴有明顯的不良反應。然而，在使用洛拉替尼後，肺部和顱內病變明顯減少，且治療耐受性良好，患者的生活質量取得明顯改善。
患者最初診斷為浸潤性腺癌並伴有神經內分泌分化。值得注意的是，SCLC通常起源於具有神經內分泌分化的上皮細胞。NSCLC中神經內分泌分化的存在可能是導致SCLC轉化的因素之一。NSCLC向SCLC的轉化仍是一個有爭議的話題。一些理論認為，最初的診斷性活檢可能無法提供足夠的標本來鑑別腫瘤的混合組織學。由於ALK-TKIs對NSCLC部分的抑制作用，SCLC部分才得以鑑別。然而，如果患者在診斷時存在SCLC成分，有效的TKI治療可能會抑制對TKI敏感的NSCLC成分，而對TKI耐藥的SCLC成分則會迅速增殖。在短期內，疾病可能會發生進展。這與本文患者病程不符。另一種理論認為，轉化的SCLC和預轉化的NSCLC起源於同一個前體細胞。Tatematsu等人也報道了攜帶EGFR敏感突變的腫瘤細胞的原始細胞具有分化為神經內分泌腫瘤細胞的潛力。據報道，在使用第二代ALK-TKIs治療後，從NSCLC向SCLC的轉化似乎更容易發生。這一現象可以歸因於在第二代TKIs治療過程中，腫瘤細胞經歷了更高的暴露壓力，迫使腫瘤細胞發生生物學變化或組織學轉化。另一種理論認為，轉化性SCLC可能代表第二種原發腫瘤。然而，在本文病例中，研究人員從轉化的SCLC中發現EML4-ALK融合（V3變異），這與初始診斷一致。這一結果表明，本文患者的轉化性SCLC可能不是一個獨立於原發NSCLC的第二原發腫瘤。
在分子水平上，對EGFR突變相關的轉化SCLC有大量的研究，RB1缺失是預轉化NSCLC中常見的現象。其它研究也表明，存在RB1和TP53缺失的患者有轉化為SCLC的趨勢。在有RB1和TP53缺失的EGFR突變肺腺癌中，SCLC轉化的風險比沒有RB1和TP53缺失的患者高 43 倍。同樣，在多個伴有ALK融合的SCLC轉化病例中也觀察到RB1和TP53缺失。在本文病例中，在發生轉化前觀察到KRAS G12D、TP53、RB1和PIK3CA突變，而在轉化後僅發現TP53和RB1突變。NSCLC中TP53和RB1突變作為SCLC轉化的驅動因素的含義及其作為預測生物標誌物的潛在用途有待進一步驗證。
轉化性SCLC通常表現為快速的疾病進展，並對臨床治療提出了挑戰。目前，目前尚無針對ALK融合相關SCLC轉化的標準治療策略。化療是最常見的治療選擇，依託泊苷聯合含鉑化療是SCLC的一線治療方法，廣泛應用於轉化性SCLC。此外，考慮到轉化性SCLC中先前存在的突變，TKIs經常與化療聯合使用或作為化療後的維持治療。TKI的選擇包括繼續使用在發生SCLC轉化之前使用的TKI，以及使用新的TKI。然而，目前還缺乏關於在轉化性SCLC的背景下，繼續使用原TKI治療與改用另一種TKI治療的療效的研究。在本例中，患者對第二代TKI阿來替尼治療產生耐藥性後，發生了SCLC轉化，並且仍能檢測到ALK融合以及V1180L突變。儘管接受了針對SCLC的EP化療，但療效不佳，且有顯著的不良反應。隨後口服洛拉替尼顯著減少了肺部和顱內病變，且耐受性良好，明顯改善了患者的生活質量。這種反應可能歸因於小細胞肺癌在這一點上仍然攜帶驅動基因突變：先前的研究表明，V1180L突變是一種常見的耐藥機制，而洛拉替尼對ALK融合伴V1180L突變有效。這表明，對於具有複雜耐藥機制的患者，如並發SCLC轉化和繼發性ALK突變，不僅要考慮SCLC轉化的可能性，還應及時重新活檢以明確分子特徵。在制定治療決策時應同時考慮組織學亞型和分子特徵，以有效延長患者的生存期。
值得注意的是，在這種情況下，小細胞肺癌的診斷是基於支氣管鏡引導下的活檢和免疫組化結果。活檢樣本並不一定能反映整個腫瘤的組織學特徵。EML4-ALK融合相關的SCLC患者的特徵有待進一步研究。此外，由於該患者的顱內病變缺乏病理檢測，因此不確定顱內病變是否也會轉化為SCLC。因此，顱內病變的消退可能是由於洛拉替尼對NSCLC腫瘤細胞的抑制作用所致。
轉化性SCLC是腫瘤適應和耐藥的一種機制。本研究強調了需要進一步研究具有神經內分泌分化的NSCLC的治療策略，以及向小細胞癌轉化的機制和治療方法的必要性。在表觀遺傳水平上，轉化性SCLC是更類似於原先的NSCLC還是典型的SCLC還需要進一步的探索。這將有助於更好地理解EML4-ALK重排SCLC轉化患者的特徵，並指導治療決策。
結 論
本研究報告了首次使用洛拉替尼成功治療伴ALK融合和V1180L突變的轉化性小細胞肺癌耐藥患者。這一發現影響了臨床實踐，強調了重新評估ALK TKI耐藥後患者的基因突變的重要性。研究結果表明，如果在ALK TKI耐藥後經歷SCLC轉化的患者中發現了驅動突變，那麼靶向治療可能仍然有效，強調了對這類患者行進一步的基因檢測和個體化治療策略的必要性。
參考文獻：
Lingling X, Maoxi C, Wei Y, Jieting Z, Yuanyuan Y, Ning X. Transformation of NSCLC to SCLC harboring EML4-ALK fusion with V1180L mutation after alectinib resistance and response to lorlatinib: A case report and literature review. Lung Cancer. 2023 Oct 28;186:107415. doi: 10.1016/j.lungcan.2023.107415. Epub ahead of print. PMID: 37907052.