膠質細胞起源的腫瘤稱為膠質瘤，占原發性腦腫瘤的 30% 和所有惡性腦腫瘤的 80% ， WHO將膠質瘤分類為低級別（I級和II級）和高級別（III級和IV級），代表類型包括毛細胞星形細胞瘤、瀰漫性星形細胞瘤、間變性星形細胞瘤和膠質母細胞瘤 (GBM)。
圖1、2016年WHO中樞神經腫瘤分類II-III級膠質瘤[1]
膠質母細胞瘤
其中GBM最具侵襲性，可迅速浸潤周圍組織，因此手術完全切除是不可能的。此外，血腦屏障限制了藥物分子在靶位周圍的滲透和分布。與許多其他腫瘤藥物相比，替莫唑胺（TMZ）在治療膠質瘤方面顯示出不錯的療效，因此，自 2005 年以來，GBM 的標準治療方案包括手術切除、放療以及基於替莫唑胺的化療。然而儘管如此，GBM仍具有高度侵襲性且預後較差，平均生存時間僅為 14 個月左右，此外，替莫唑胺耐藥性也是一個重大挑戰，其中包括各種 DNA 損失修復機制，如MGMT修復、DNA 錯配修復(MMR) 和鹼基切除修復 (BER) ,可降低藥物的細胞毒性。
圖 2、膠質母細胞瘤中 TMZ 耐藥機制的總結[2]
多聚ADP核糖聚合酶（PARP）是在原核生物和真核生物中發現的酶家族，其在 DNA 單鏈斷裂 (SSB) 和雙鏈斷裂 (DSB) 的修復中具有關鍵作用。PARP抑制劑是一種靶向PARP的癌症療法，其中奧拉帕利是第一種成功利用合成致死原理獲得批准在臨床使用的靶藥。PARP 抑制劑的應用一直集中在具有BRCA1/2突變或HRD 的其他腫瘤中，而在膠質瘤中並不常見。基於此，有人提出 PARP抑制劑可通過抑制 BER 來增強替莫唑胺誘導的細胞毒性的活性。有兩項 I 期試驗在膠質母細胞瘤患者中使用奧拉帕利，從其結果似乎看到了希望。在第一項試驗中，奧拉帕利聯合放療在新診斷的膠質母細胞瘤患者中具有良好的耐受性[3]。在第二項試驗中，對復發性膠質母細胞瘤患者進行了奧拉帕利和替莫唑胺聯合治療，研究人員發現奧拉帕利能夠滲透復發性膠質母細胞瘤的核心區和邊緣區，與延長的低劑量 TMZ 聯用是安全且耐受性良好的，產生令人振奮的 6 個月無進展生存率[4]。
鑒於只有少數研究評估了 PARP 抑制劑在膠質母細胞瘤中的使用。2017 年，Ohmoto等人[5]指出了在特定腫瘤治療中應用 PARP 抑制劑所需關注的四項研究任務。首先，應在幾種PARP抑制劑中確定最合適的藥物。其次，應在同源重組修復（HRR）缺陷的腫瘤病例中找到新的治療靶點。第三，應確定可以提高總生存期和無進展生存期的方案，第四，應找到可以權衡療效、副作用和臨床耐藥性的合適的生物標誌物。
BRCA1或BRCA2基因可介導同源重組作為響應 DNA 損傷的修復機制，若該基因發生胚系突變可使個體易患各種惡性腫瘤，最為常見的是乳腺癌和卵巢癌。然而，越來越多的證據表明，BRCA1/2胚系突變攜帶者也易患上其他癌症，如胰腺癌、前列腺癌和黑色素瘤。也有報告表明BRCA2胚系突變攜帶者也可患膠質瘤，一項研究顯示3% (11/364) 的原發性腦癌患者攜帶BRCA2胚系突變。對於兒科患者，至少 10% 的病例是因癌症易感綜合徵而罹患腫瘤。
圖3、與BRCA1或BRCA2胚系突變相關的腫瘤
2019年發表的一篇病例[6]介紹了一名攜帶BRCA2突變的3歲膠質母細胞瘤患者，對PARP抑制劑奧拉帕利有持久反應（> 2 年）。這例患者出現持續性和進行性的癲癇活動，經檢查是由於左側額頂顳區有大量不均勻強化、混合的囊性和實性腫塊所致。切除腫瘤組織進行病理分析證實了膠質母細胞瘤的診斷。基因檢測顯示未檢測出BRAF或H3F3A突變，但是檢測出胚系雜合BRCA2 Lys3326Ter (K3226*) 無義突變。減瘤手術後，患者接受了放射治療和替莫唑胺的標準護理治療。9 個月後，PARP 抑制劑奧拉帕利與替莫唑胺聯合給藥 16 個周期。患者對該方案耐受性良好，連續影像學檢查顯示腫瘤縮小。自該方案完成以來，患者的神經系統功能完好，沒有腫瘤復發的跡象。該病例強調了將PARP抑制劑納入小兒高級別膠質瘤治療的潛在臨床效用。
圖4、3歲膠質母細胞瘤患者的診療療程
瀰漫性中線膠質瘤
瀰漫性中線膠質瘤 (DMG) 是一種罕見的膠質瘤亞型，惡性程度高，生長迅速，預後較差（中位生存期為 10 -12 個月）。大多數 DMG，包括瀰漫內生型腦橋膠質瘤(DIPG)都攜帶H3 K27 突變，K27 突變發生在 H3F3A 和 HISTIH3B/C 基因中，這兩種基因都編碼組蛋白 H3。 鑒於攜帶H3 K27M 突變的 DMG 具有獨特的分子特徵和臨床特徵，2016年WHO中樞神經系統腫瘤分類中將其單獨分為一個新的類型。組蛋白突變 DMG 在兒童中的發生率高於成人，其特徵是疾病位於中線位置（如丘腦、腦橋、腦幹和脊髓）並被歸類為 IV 級膠質瘤。儘管近幾十年來進行了大量的臨床試驗，但目前放射治療仍然是標準的治療方案， DMG 的總生存期並未得到改善，治療選擇有限，迫切需要有效的治療策略。
圖5、瀰漫性中線膠質瘤中的 H3K27M 突變和腫瘤發生[7]
奧克蘭的星艦兒童醫院報道了一篇案例[8]，描述了一名5 歲的瀰漫性內生性橋腦膠質瘤患者，接受了 59Gy 的局灶放射治療後腫瘤縮小，MRI T2 部分改善。診斷後 18 個月，患者前穹窿處出現轉移復發。通過活檢組織病理學顯示為高級別膠質瘤。通過NGS檢測到 H3F3A K27M 突變和ATM R3008H 突變。患者接受了 36Gy全腦室放射治療，並將病灶提升至 45Gy，隨後應用奧拉帕利 135mg/m2/天，每天兩次。在轉移性復發後 20 個月仍處於影像學緩解狀態，並且奧拉帕利治療過程中未出現器官毒性副作用。這是首例使用 PARP 抑制劑靶向 ATM 突變的轉移性 DMG的病例報告，奧拉帕利產生持續治療反應並且耐受性良好。
無獨有偶，2021年國內有學者[9]報道了一名成年DMG患者受益於奧拉帕利聯合貝伐單抗並達到完全緩解，緩解持續時間和總生存期分別為 8 個月和 16 個月。但是該患者檢出的為新型H3F3B K27I突變，這可能會擴大 DMG 患者的基因檢測範圍。然而，H3F3B K27I 突變對組蛋白 H3 和膠質瘤分級的影響需要進一步研究。該病例報告為 DMG 患者提供了一種有希望的治療選擇，並為未來臨床試驗的設計提供了方向。
圖6、該患者術後治療的時間表和治療期間的腦磁共振成像
復發性膠質瘤
復發性膠質瘤是侵襲性中樞神經系統腫瘤，目前的治療方法不足。對於放療和化療後復發的 IDH 突變高級別膠質瘤，需要開發新的治療方法。在2021年ASCO年會公布了一項 II 期研究[10]評估奧拉帕利單一療法治療復發性 IDH 突變高級別膠質瘤的療效。共招募了 35 名復發性 IDH 突變型膠質瘤患者（IDH1 R132H 突變型 n=32，其他 IDH 突變型 n=3，1p/19 共缺失 n=16，1p/19q 非共缺失 n=14），疾病類型包括：21例低級別膠質瘤惡性轉化，8例間變性膠質瘤，6例膠質母細胞瘤 。所有患者診斷後的中位時間為7.4 年，放療後的中位時間為 2.8年，既往化療的中位線數為 2。中位隨訪11個月後，30 名患者因腫瘤進展停止治療，2名患者在治療開始後16-18個月仍在接受治療。在6個月時，31%（11/35 )患者無進展 。根據 RANO 標準，基於當地研究者的分析，2名患者（5%）有部分反應，14名患者疾病穩定（37%），中位反應持續時間為 9個月。中位 PFS 和 OS 分別為 2.3和 15.9個月，並且在 1p/19q 共缺失和非共缺失患者中相似。總的來說，在這些經歷過多線治療的復發性 IDH 突變神經膠質瘤人群中，奧拉帕利單藥治療具有良好的耐受性，該結論支持其在未來研究中與替莫唑胺藥物聯合應用於復發性 IDH 突變型神經膠質瘤中。
近期紀念斯隆凱特琳癌症中心等學者[11]評估 PARP 抑制劑與替莫唑胺同時應用復發性膠質瘤中的療效。研究納入了20例患者（17例男性），中位年齡42歲，包括IDH突變少突膠質細胞瘤 (oligo) (5)、IDH突變星形細胞瘤 (astro) (5)、IDH突變膠質母細胞瘤 (GBM) (5) 、IDH野生型GBM (4)和 H3K27M 中線膠質瘤 (1)。所有患者先前均接受了替莫唑胺（TMZ）治療，7 名患者先前接受了貝伐單抗治療。中位3次復發的患者給予奧拉帕利 150mg 3次/周和低劑量連續 TMZ 50–75 mg/m2/ 天。其他並行療法包括貝伐單抗 (2) 和帕博利珠單抗 (1)。所有患者都進行了毒性評估。5 名患者在 TMZ/奧拉帕利治療之前或同時接受放療或貝伐單抗，因此無法評估整體反應。可評估反應 (n=15) 的患者情況包括：1 名完全 (CR)、4 名部分 (PR)、4 名疾病穩定、6 名疾病進展，產生治療反應的疾病類型包括：2/5 少突膠質細胞瘤、2/3 星形細胞瘤、1/5 IDH突變 GBM 和 0/2 IDH野生型GBM，中位無進展生存期和總生存期分別為：6.8、30.7（oligo）、5.3、8.6（astro）、2.9、7.9（IDH突變型GBM）和 4.3、7.5 個月（IDH野生型GBM）。該研究結果表明在替莫唑胺中加入 PARP 抑制劑可能是治療復發性膠質瘤的有效方法，有必要對這種療法進一步深入研究，特別是在 IDH突變的人群中。
雖然目前可用的臨床試驗數據存在局限性，但是可以看出在神經膠質瘤領域中越來越多的研究已經關注 PARP 抑制劑與放療、化療、免疫治療相結合的應用，以及在IDH突變型膠質瘤等特定的亞組中擴大使用範圍。
圖7、PARP抑制劑與放療、化療和免疫療法相結合可產生協同作用
例如2021年耶魯癌症中心的科學家發表的一項研究[12]表明，ATR 和 PARP 抑制劑療法的組合可以有效地靶向突變癌細胞中的IDH-1/2。ATR 是一種蛋白質，可在 DNA 損傷時控制細胞周期，確保細胞只有在正確修復 DNA 時才會分裂。在這項研究中證實與單獨使用 PARP 抑制劑相比，當 PARP 抑制劑與 ATR 抑制劑聯合使用時，IDH -1/2 癌細胞的細胞死亡增強，可能有助於最大限度地減少癌症患者藥物治療的毒性。目前，美國國家癌症研究所正在對 IDH1-2 突變實體瘤患者開展該組合療法的 II 期臨床試驗評估。
圖8
另外其他新型 PARP 抑制劑正在開發中，其具有明顯的血腦屏障滲透性。PARP 抑制劑有望通過消除 DNA 損傷修復的共同途徑，以增強這些新型靶向和免疫療法的療效。總的來說，PARP 抑制劑在神經膠質瘤中的應用是一種有前途且急需的發展領域。
圖9、在膠質瘤中正在開展的PARP抑制劑相關臨床試驗[13]
參考文獻：
[1] Mjm A , Mg B , Mjvdb B , et al. A basic review on systemic treatment options in WHO grade II-III gliomas[J]. Cancer Treatment Reviews, 2020.
[2] Woo P , Li Y , Chan A H , et al. A multifaceted review of temozolomide resistance mechanisms in glioblastoma beyond O6methylguanineDNA methyltransferase[J]. Glioma, 2019, 2(2):68-82.
[3] Chalmers A, Short S, Watts C, Herbert C, Morris A, Stobo J, Cruickshank G, Dunn L, Erridge S, Godfrey L, Jefferies S, Lopez J, Mcbain C, Pittman M, Dillon S, James A, Nowicki S, Williamson A, Kelly C and Halford S: Phase I clinical trials evaluating olaparib in combination with radiotherapy (RT) and/or temozolomide (TMZ) in glioblastoma patients: Results of OPARATIC and PARADIGM phase I and early results of PARADIGM-2. Journal of Clinical Oncology 36(15_suppl): 2018-2018, 2019. DOI: 10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.2018
[4]Halford S, Cruickshank G, Dunn L, Erridge S, Godfrey L, Herbert C, Jefferies S, Lopez J, Mcbain C, Pittman M, Sleigh R, Watts C, Webster-smith M and Chalmers A: Results of the OPARATIC trial: A phase I dose escalation study of olaparib in combination with temozolomide (TMZ) in patients with relapsed glioblastoma (GBM). Journal of Clinical Oncology 35(15_suppl): 2022-2022, 2020. DOI: 10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.2022
[5]Ohmoto A and Yachida S: Current status of poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors and future directions. Onco Targets Ther 10: 5195-5208, 2017. PMID: 29138572. DOI: 10.2147/OTT.S139336
[6] Valiakhmetova A , Gorelyshev S , Konovalov A , et al. Treatment of Pediatric Glioblastoma with Combination Olaparib and Temozolomide Demonstrates 2℡ear Durable Response[J]. The Oncologist, 2019:theoncologist.2019-0603.
[7] Heiss J D . New Developments in the Pathogenesis, Therapeutic Targeting, and Treatment of H3K27M-Mutant Diffuse Midline Glioma[J]. Cancers, 2021, 13.
[8] DIPG-19. TARGETING ATM MUTATION IN METASTATIC DIFFUSE MIDLINE GLIOMA – A CASE OF SUSTAINED RESPONSE USING PARP INHIBITOR.Neuro Oncol. 2020 Dec; 22(Suppl 3): iii290–iii291.
[9] Wang Y , Xu J , Luo N , et al. Successful treatment of an adult patient with diffuse midline glioma employing olaparib combined with bevacizumab[J]. Investigational New Drugs, 2021:1-4.
[10] Ducray F , Sanson M , Chinot O , et al. KS02.4.A Olaparib in Recurrent IDH-mutant High-Grade Glioma (OLAGLI)[J]. Neuro-Oncology, 2021.
[11]Marina Kushnirsky, Andrew Lin, Alexandra Miller, Igor Gavrilovic, Craig Nolan, Elena Pentsova, Ingo Mellinghoff, Thomas Kaley, Lauren Schaff. Concurrent Olaparib and Temozolomide for Recurrent Glioma (P5-9.005) .Neurology May 2022, 98 (18 Supplement) 2219;
[12]Sule A , Vandoorn J , Sundaram R K , et al. Targeting IDH1/2 mutant cancers with combinations of ATR and PARP inhibitors[J]. NAR cancer, 3(2):zcab018.
[13]PARP Inhibitors in Glioma: A Review of Therapeutic Opportunities. Cancers 2022, 14(4), 1003; https://doi.org/10.3390/cancers14041003